郭俊武，戴炳華，朱恒美，隋承軍，謝峰，耿利，楊甲梅

（中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院1.特需治療一科2.膽道三科，上海200433）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于二級(jí)以上膽管上皮的惡性腫瘤，占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10%～20%，是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大原發(fā)性肝癌[1]。近年來(lái)，ICC 發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈持續(xù)上升趨勢(shì)。因其惡性程度高，根治術(shù)后5年生存率僅為20%～36%[2]，但根治切除仍是目前ICC 最有效的治療方法[3]。由于其易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、肝內(nèi)及肝外轉(zhuǎn)移，切除率僅為15%～30%，遠(yuǎn)低于其他肝膽惡性腫瘤[4-5]。侵犯第一肝門肝內(nèi)膽管癌（hilar type intrahepatic cholangiocarcinoma，HICC）作為ICC 的一種類型又稱為中央型ICC，有別于腫瘤位于肝周的外周性肝內(nèi)膽管癌（peripheral intrahepatic cholangiocarcinoma，PICC）[6-7]。 因HICC 與與肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）有相近的臨床表現(xiàn)，手術(shù)方式及分子病理學(xué)特征，有研究將HICC 及HCCA 統(tǒng)稱為圍肝門膽管惡性腫瘤[8]。但在臨床上HICC 表現(xiàn)出與HCCA 及PICC 明顯不同的生物學(xué)特征。前者屬于惡性程度更高的腫瘤類型，表現(xiàn)為更易發(fā)生血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及神經(jīng)浸潤(rùn)[9-10]。目前為止，有關(guān)HICC 手術(shù)預(yù)后的文獻(xiàn)并不多，部分文獻(xiàn)僅將根治性切除后的HICC 與HCCA 及PICC預(yù)后相互比較。但遺憾的是多數(shù)HICC 并不能獲得根治性切除。目前少有文獻(xiàn)將HICC 根據(jù)手術(shù)方式及影響HICC 手術(shù)預(yù)后的危險(xiǎn)因素分層分析。本文回顧性分析98 例行手術(shù)治療的HICC 患者的臨床及病理資料，以探討HICC 手術(shù)治療的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年11月—2016年6月在海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院診斷為HICC 行手術(shù)治療的98 例患者的臨床及病理資料，其中男56 例（57.1%），女42 例（42.9%）。平均年齡（58.83±9.28）歲。合并乙肝17 例，無(wú)肝硬化病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前影像學(xué)考慮為HICC；⑵術(shù)前肝功能Child-Pugh 分級(jí)為A 級(jí)；⑶術(shù)后病理為肝內(nèi)膽管癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前檢查懷疑有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑵術(shù)前曾有相關(guān)抗腫瘤治療；⑶圍手術(shù)期死亡病例。收集資料包括年齡、性別、手術(shù)方式、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)肝門血管侵犯、有無(wú)神經(jīng)侵犯、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、腫瘤個(gè)數(shù)等。

1.2 定義及分組

將腫瘤位于門靜脈矢狀部右側(cè)（U 點(diǎn)）和門靜脈右后支左側(cè)（P 點(diǎn)）兩點(diǎn)之間膽管癌定義HCCA，腫瘤超出上述范圍同時(shí)合并第一肝門侵犯的ICC 為HICC，無(wú)肝門侵犯證據(jù)的ICC 為PICC[9,11]。根據(jù)是否行根治性手術(shù)，將R0切除的患者定義為根治手術(shù)組，R1及R2切除為姑息手術(shù)組。其中R2切除包括減瘤手術(shù)、膽腸吻合或T 管引流、剖腹探查活檢等。將根治手術(shù)組中，根據(jù)有無(wú)肝門血管侵犯（HVI）分為非HVI 組與HVI 組。

1.3 隨訪

全組患者術(shù)后每3 個(gè)月復(fù)查肝腎功能，腫瘤標(biāo)記物，肝臟超聲及肝臟MRI。本研究最后隨訪時(shí)間為2019年12月31日。隨訪時(shí)間2～108 個(gè)月?；颊咝g(shù)后總生存時(shí)間（overall survival，OS）按自手術(shù)日至患者死亡或最后1 次隨訪時(shí)間計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析。分類資料用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier 生存分析法分析術(shù)后生存情況并繪制生存曲線，采用Log-rank 法校驗(yàn)生存率。采用Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型確定與預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有分析應(yīng)用IBM-SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理結(jié)果

本研究納入病例均侵犯肝門部膽管，合并肝門部血管受侵49 例（50.0%）。腫瘤平均直徑（4.57±1.92）cm。腫瘤單發(fā)75 例（76.5%）、多發(fā)23 例（23.5%）。根治手術(shù)67 例（68.4%）、姑息手術(shù)31 例（31.6%），包括R1切除3 例，R2切除28 例。根治手術(shù)組中行左半肝切除40 例（59.7%），右半肝切除24 例（35.8%），中肝葉切除3 例（4.5%），其中合并尾狀葉切除51 例（76.1%），行膽腸吻合58 例（86.6%），T 管引流5 例（7.5%），淋巴結(jié)清掃59 例（88.1%）（表1）。根治手術(shù)組中合并血管侵犯32 例（47.8%），術(shù)中常規(guī)切除受侵的門靜脈及肝動(dòng)脈的左或右支，侵犯肝固有動(dòng)脈的行肝固有動(dòng)脈切除。姑息手術(shù)組中，經(jīng)探查發(fā)現(xiàn)廣泛的腹膜種植（6 例），肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移（2 例），廣泛區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（8 例），區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（2 例），腫瘤包繞門靜脈及肝動(dòng)脈無(wú)法分離（4 例），門靜脈主干受侵（5 例）。全組中術(shù)前合并阻塞性黃疸72 例，其中36 例行術(shù)前減黃。術(shù)后出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥14 例（14.3%），其中膽腸吻合口瘺8 例，肝膿腫1 例，術(shù)后肝創(chuàng)面滲血再手術(shù)1 例，消化道出血2 例，腹腔感染1 例，不完全性腸梗阻1 例。圍手術(shù)期無(wú)死亡。全組患者有39（39.8%）例行術(shù)后輔助治療，治療方式包括術(shù)后放療、化療及TACE 等。

表1 HICC患者的一般資料Table 1 General data of the HICC patients

2.2 HICC患者生存分析及各組生存率比較

全組患者中位生存時(shí)間12.0 個(gè)月，1、3、5年OS 為46.5%、11.7%、5.8%。根治手術(shù)組中位生存時(shí)間14.0 個(gè)月，1、3、5年OS 為62.7%、16.4%、8.2%，姑息手術(shù)組中位生存時(shí)間7.0月，1、3、5年OS為30.4%、0、0，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）（圖1A）。在根治手術(shù)組中，非HVI 組中位生存時(shí)間21.0 個(gè)月，1、3、5年OS 為68.6%、25.7%、16.1%，HVI 組中位生存時(shí)間9.0 個(gè)月，1、3、5年OS 為46.9%、6.3%、0，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。非HVI 組預(yù)后優(yōu)于姑息手術(shù)組（P＜0.001）；HVI 組與姑息手術(shù)組預(yù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.192）（圖1B）。

圖1 HICC患者生存曲線A：根治手術(shù)組與姑息手術(shù)組生存曲線比較；B：非HVI組與HVI組、姑息手術(shù)組生存曲線對(duì)比Figure 1 Survival curves of the HICC patientsA:Comparison of survival curves between radical surgery group and palliative surgery group;B:Comparison of survival curves among non-HVI group,HVI group and palliative surgery group

2.3 根治性手術(shù)預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

Cox 單因素分析顯示，腫瘤直徑（HR=1.17，95%CI=1.04～1.32，P=0.012）、HVI（HR=2.12，95%CI=1.27～3.54，P=0.004）及CA19-9 高水平（HR=1.88，95%CI=1.06～3.33，P=0.031）是影響HICC預(yù)后的危險(xiǎn)因素。多因素分析顯示，HVI（HR=2.02，95%CI=1.19～3.44，P=0.009）及CA19-9 高水平（HR=1.89，95%CI=1.05～3.43，P=0.035）是影響HICC 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤個(gè)數(shù)、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無(wú)術(shù)后治療等對(duì)HICC 預(yù)后的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。

表2 影響根治手術(shù)患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析Table 2 Analysis of risk factors for prognosis of patients after radical surgery

2.4 根治手術(shù)組間臨床病理結(jié)果比較

非HVI 組與HVI 組相比，前者平均年齡及腫瘤直徑均小于后者（均P＜0.05），兩組之間患者性別、有無(wú)乙肝、腫瘤個(gè)數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯及CA19-9 值等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表3）。

表3 非HVI組和HVI組間臨床病理特征對(duì)比Table 3 Comparison of the clinicopathologic characteristics between non-HVI group and HVI group

3 討論

HICC 是ICC 的一種特殊類型，又與HCCA 及侵犯肝門的膽囊癌同屬圍肝門膽道腫瘤，具有與ICC和圍肝門膽管癌相似的臨床及病理特征：⑴具有嗜神經(jīng)侵犯的特點(diǎn)，腫瘤可在肝門區(qū)狹小的空間內(nèi)沿著肝門板神經(jīng)結(jié)締組織侵犯臨近的肝動(dòng)脈和門靜脈；⑵易發(fā)生肝內(nèi)播散、肝外轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜種植；⑶梗阻性黃疸及反復(fù)的膽道感染引起的肝功能損害是HICC 常見的病理生理學(xué)改變，加上原有的基礎(chǔ)疾病如肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝硬化等使其具有錯(cuò)綜復(fù)雜的病理生理學(xué)改變[12-13]。上述因素是HICC 手術(shù)難度大，R0切除率低的原因。本研究報(bào)道的根治性切除率達(dá)68.4%是因?yàn)閮H納入肝功能Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)及術(shù)前評(píng)估可根治手術(shù)的患者，有更多的病例因肝功能不能耐受或術(shù)前發(fā)現(xiàn)有肝內(nèi)播散、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素而失去手術(shù)的機(jī)會(huì)。在術(shù)前評(píng)估可手術(shù)的病例中，仍有31.6%病例無(wú)法根治手術(shù)，多因淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移、局部或門靜脈主干受侵嚴(yán)重僅行膽腸吻合或開腹探查，有8.2%（8/98）因術(shù)中發(fā)現(xiàn)廣泛的腹膜種植及肝內(nèi)播散而無(wú)法進(jìn)行手術(shù)處理。因此術(shù)前應(yīng)采取精準(zhǔn)的可切除性評(píng)估并常規(guī)行PET-CT/MRI 以明確有無(wú)肝內(nèi)病灶播散及肝外隱匿性轉(zhuǎn)移而減少不必要的開腹探查[14-15]。

為了達(dá)到R0切除，需采取半肝或更大范圍的肝切除，并結(jié)合肝門部膽管和（或）血管切除、膽腸吻合及區(qū)域淋巴結(jié)清掃等[14]。但目前為止并沒有標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式。如是否常規(guī)行淋巴結(jié)清掃，在ICC 的手術(shù)治療中仍存在明顯爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)認(rèn)為淋巴結(jié)清掃可降低局部復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后，以及有利于指導(dǎo)術(shù)后分期[16-18]。也有文獻(xiàn)[19-20]報(bào)道術(shù)中預(yù)防性淋巴結(jié)清掃不但不能改善預(yù)后，還會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間增加手術(shù)并發(fā)癥。本文根治性手術(shù)組中行淋巴結(jié)清掃后并未獲得有益的結(jié)果。對(duì)于合并有血管侵犯的HICC 是否行擴(kuò)大切除文獻(xiàn)報(bào)道的較少。Bartsch 等[21]將合并血管侵犯行擴(kuò)大切除與無(wú)血管侵犯對(duì)比，前者即使行根治性手術(shù)預(yù)后仍較差，但優(yōu)于剖腹探查者。本研究合并血管侵犯的根治手術(shù)組病例中，如侵犯肝固有動(dòng)脈或其左右支均行切除，門靜脈左或右支受侵均切除左或右支。合并門靜脈左右支分叉處受侵者切除后能端端吻合均予切除。但門脈主干受侵嚴(yán)重切除后無(wú)法吻合的則行姑息性手術(shù)。本研究中合并血管侵犯的HICC 即使行根治性切除仍無(wú)生存獲益，與姑息手術(shù)的預(yù)后相比無(wú)顯著差異。至于HICC 是否常規(guī)行尾狀葉切除尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。肝門膽管癌有較高的尾狀葉侵犯率，因此建議常規(guī)行尾狀葉切除[22-23]。而文獻(xiàn)報(bào)道中的HICC 并沒有常規(guī)實(shí)行尾狀葉切除，Lu 等[24]報(bào)道手術(shù)切除的114 例HICC 尾狀葉切除率為78.1%。與本研究尾狀葉切除率為76.1%相近。HICC 是否行尾狀葉切除與肝內(nèi)腫瘤侵犯肝門的程度決定的，無(wú)明顯尾狀葉侵犯者可不將尾狀葉切除作為手術(shù)的常規(guī)。

根治性手術(shù)切除雖然是ICC 最佳的治療手段，但長(zhǎng)期預(yù)后仍較差[25]。HICC 是比PICC 及HCCA 惡性程度更高的腫瘤類型。一項(xiàng)多中心回顧性研究[24]總結(jié)了101 例HICC，其中位生存之間為26.0 個(gè)月，明顯低于HCCA 的49.0 個(gè)月與PICC 的54.0 個(gè)月。另一項(xiàng)回顧性研究[9]納入146 例HICC 與179 例HCCA對(duì)比，前者中位生存時(shí)間21.6 個(gè)月，差于后者的30.6個(gè)月。Snao等[10]也報(bào)道了HCCA（mOS：33.7個(gè)月）預(yù)后顯著優(yōu)于HICC（mOS：22.7 個(gè)月）。Aishima等[26]研究也得出相同及結(jié)論。HICC 預(yù)后更差的原因是與HICC 及HCCA 相比更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)浸潤(rùn)、血管侵犯等有關(guān)。本研究總結(jié)的無(wú)血管侵犯的HICC 中位生存時(shí)間為21.0 個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道的相近。但目前報(bào)道的文獻(xiàn)中較少以有無(wú)血管侵犯將HICC 的預(yù)后行分層分析，本研究表明合并血管侵犯的HICC 的預(yù)后較差，其預(yù)后并不優(yōu)于姑息性手術(shù)。

文獻(xiàn)[9,19,24,27-29]報(bào)道HICC 肝門部血管侵犯率高達(dá)40%～58%，高于PICC 及其他圍肝門膽管腫瘤。本研究總結(jié)的病例HVI 率高達(dá)50%，根治手術(shù)組中肝門血管侵犯率達(dá)47.8%。因此合并HVI 是HICC 不能忽視的問題。多數(shù)研究均表明HVI 是影響HICC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[9-10,24,26]，與本研究的結(jié)果一致。更高的血管侵犯率是HICC 預(yù)后較差的原因之一。術(shù)前明確有無(wú)HVI 是決定是否手術(shù)的首要條件。值得注意的是年齡＞60 歲及腫瘤直徑≥5 cm 的患者有更高的血管侵犯率，因此建議疑有血管侵犯者行三維重建可提供更多的血管侵犯的信息[30]。

本研究存在一定的局限性，首先本研究屬于單中心回顧性研究，其次受限于樣本量原因，本研究并沒有將術(shù)后輔助治療行深入的分層分析，可能造成結(jié)果存在一定的偏倚。但本研究將有無(wú)根治切除及有無(wú)HVI 分層分析其預(yù)后結(jié)果，目前在文獻(xiàn)中少有報(bào)道。接下來(lái)的臨床研究中，仍需要大樣本前瞻性或隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證其結(jié)果的可靠性。

總之，HICC 手術(shù)難度大，易發(fā)生HVI，預(yù)后差。無(wú)HVI 的HICC 行根治性切除后可使患者獲益，但伴有血管侵犯即使行根治切除預(yù)后仍較差。隨著分子發(fā)病機(jī)制研究的深入，藥物治療包括化療、免疫及靶向治療必將在HICC 治療方面發(fā)揮重要的作用。以手術(shù)為主的綜合治療是今后的發(fā)展方向。