殷民月，石玉琪，徐 嵐，陳文杰，周小沖，許春芳

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006

幽門螺桿菌(helicobacter pylori,H.pylori)感染是胃腸道疾病的重要病因，包括消化性潰瘍、非功能性消化不良、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等[1]。研究[2]表明，H.pylori感染人數(shù)在全球范圍內(nèi)約占總?cè)丝诘囊话?，在我國約7億人。大多數(shù)感染者雖無臨床癥狀，但多為慢性活動(dòng)性胃炎。根據(jù)第五期我國全國關(guān)于幽門螺桿菌感染及管理共識(shí)報(bào)告[1]，H.pylori胃炎患者不管有無癥狀均應(yīng)該根除。

傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)子泵抑制劑+克拉霉素+阿莫西林三聯(lián)治療已不再作為一線治療，取而代之的是質(zhì)子泵抑制劑+克拉霉素+阿莫西林+甲硝噠唑的非鉍劑四聯(lián)治療，因?yàn)槿?lián)療法的根除率在不斷降低[1]。關(guān)于非鉍劑四聯(lián)療法有多種不同的方案，包括序貫療法、伴隨療法和混合療法。其中，伴隨療法相對(duì)來說療效最好。然而，抗生素的耐藥性在我國不同地區(qū)迅速上升，尤其是克拉霉素、甲硝噠唑和左氧氟沙星。當(dāng)克拉霉素和甲硝噠唑出現(xiàn)雙重耐藥時(shí)，伴隨治療就變成了相當(dāng)于僅含有質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林的雙聯(lián)治療，其根除率不如從前。據(jù)報(bào)道，克拉霉素和甲硝噠唑的雙重耐藥率在我國已超過15%，已達(dá)到了降低伴隨治療療效的閾值[1]。

目前，含鉍四聯(lián)療法被推薦為根除H.pylori的主要經(jīng)驗(yàn)性治療方法。一種質(zhì)子泵抑制劑、一種鉍劑和兩種抗生素的組合有5種方式。此外，有研究[1]提出了另外兩種組合，包括質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑+阿莫西林+克拉霉素/甲硝噠唑。與非鉍劑四聯(lián)療法相比，含鉍四聯(lián)有以下好處：(1)鉍劑可以增強(qiáng)由于抗生素耐藥而下降的療效；(2)短期應(yīng)用時(shí)，鉍劑的安全性高；(3)如果治療失敗，還可以選擇更多其他的抗生素[1]。但含鉍劑四聯(lián)療法有其局限性，包括不良反應(yīng)率高，依從性低，藥物成本高。更重要的是，鉍劑在一些地區(qū)暫無[3]。

雖然克拉霉素和甲硝噠唑的耐藥性正在上升，但阿莫西林的耐藥性在中國是很低的[2]。阿莫西林的作用取決于胃內(nèi)pH值(最佳pH值>6)和給藥次數(shù)(通常在給藥后6～8 h排出體外)[4]。為了提高阿莫西林的療效，解決對(duì)抗生素的耐藥問題，最近改良版的雙聯(lián)療法正在被嘗試，通過給予高劑量、高頻次的質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林[2]。然而，由于不同的劑量和頻率，高劑量雙聯(lián)治療的療效仍然有爭議；另外，質(zhì)子泵抑制劑的種類也是一個(gè)影響因素[5]。

本文總結(jié)了近年來在我國進(jìn)行的臨床研究，比較了高劑量雙聯(lián)治療(包含一種質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林)和四聯(lián)治療的療效，主要指標(biāo)包括根除率、依從性和不良反應(yīng)率。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)在中國開展的研究；(2)研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(3)經(jīng)快速尿素酶試驗(yàn)、13C或14C尿素呼吸試驗(yàn)、培養(yǎng)或內(nèi)鏡活檢診斷為H.pylori感染患者的研究；(4)比較高劑量雙聯(lián)治療與四聯(lián)治療的研究，不一定采用雙盲或單盲方法；(5)有相似的終點(diǎn)，包括根除率、依從性和不良反應(yīng)率。根除率基于意向治療(ITT)分析和遵循治療方案(PP)分析。所有結(jié)果均以絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(RR)及其相應(yīng)的95%CI進(jìn)行報(bào)道。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)除高劑量雙聯(lián)治療和四聯(lián)治療外，包括其他治療方法如三聯(lián)療法和序貫療法的研究；(2)高劑量雙聯(lián)組中不含質(zhì)子泵抑制劑或阿莫西林的研究；(3)四聯(lián)治療中不含阿莫西林的研究；(4)添加草藥、益生菌等藥物促進(jìn)療效的研究。

1.3 搜索策略通過檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，總結(jié)了截至2020年3月31日，比較高劑量雙聯(lián)治療和四聯(lián)治療在我國根除H.pylori感染的療效的研究。索引詞包括幽門螺桿菌、治療、雙聯(lián)治療和四聯(lián)治療，這些數(shù)據(jù)庫之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本薈萃分析遵循的是PRISMA指南[6]。

1.4 研究選擇和數(shù)據(jù)提取相關(guān)數(shù)據(jù)由兩名作者(殷民月和石玉琪)從這些選定的研究中獨(dú)立提取。所有異議均以協(xié)商一致的方式解決，所有數(shù)據(jù)均由另外三個(gè)作者(徐嵐、陳文杰和周小沖)核對(duì)。

提取的數(shù)據(jù)包括以下信息：第一作者、出版時(shí)間、登記患者數(shù)量、初始治療前的診斷方法、整個(gè)療程后的再檢測策略、治療方案、試驗(yàn)地點(diǎn)、主要終點(diǎn)包括根除率(基于ITT分析和PP分析)、依從性和不良反應(yīng)率。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)通過Cochrane手冊(cè)評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，分析了所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量，并采用漏斗圖和艾格檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Stata 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，合并的總體終點(diǎn)包括基于ITT和PP分析的根除率、依從性和不良反應(yīng)率，計(jì)算RR和95%CI。采用I2檢驗(yàn)，根據(jù)所選研究的異質(zhì)性程度進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)I2>50%時(shí)，表示異質(zhì)性程度高，I2≤50%時(shí)，表示異質(zhì)性程度低或中等。如果有高度的異質(zhì)性，應(yīng)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，而低度和中度既可以使用固定效應(yīng)模型，也可以使用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究選擇共檢索到470項(xiàng)研究，排除43項(xiàng)重復(fù)研究、266項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、10項(xiàng)未在我國進(jìn)行的研究、103項(xiàng)研究包含除高劑量雙聯(lián)治療和四聯(lián)治療組外的其他對(duì)照組、11項(xiàng)研究包含以其他藥物替代質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林的雙聯(lián)治療、31項(xiàng)研究與質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林無關(guān)、1項(xiàng)在四聯(lián)治療中無阿莫西林的研究，最終有5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)(見圖1)，共包含1 077例患者，其中高劑量雙聯(lián)治療組580例，每個(gè)試驗(yàn)中均采用了一種質(zhì)子泵抑制劑包括雷貝拉唑或埃索奧美拉唑(均為第二代質(zhì)子泵抑制劑，且劑量均達(dá)到治療H.pylori的最低閾值)，而四聯(lián)治療組有497例(見表1)。其中，PP分析中的樣本量較ITT分析的有所減少，主要是因?yàn)殡S訪過程中，有目標(biāo)對(duì)象因不良反應(yīng)大或個(gè)人原因拒絕繼續(xù)治療而失訪。高采平等[7]的研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，Hu等[8]的研究和雷曉毅等[9]的研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確，其他兩項(xiàng)研究[2,23]偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低(見表2)。

表1 研究特點(diǎn)

表2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖1 研究選擇的流程圖

2.2 薈萃分析結(jié)果

2.2.1 根除率：根據(jù)ITT分析，高劑量雙聯(lián)組的合并根除率為86.4%(95%CI：82.0%～90.8%)，而四聯(lián)組的合并根除率為88.7%(95%CI：85.9%～91.4%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(χ2=2.86，P=0.58，I2=0)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.99，95%CI：0.94～1.03，P=0.53，見圖2)。

圖2 基于ITT分析關(guān)于H.pylori根除率的森林圖

經(jīng)PP分析，高劑量雙聯(lián)組的合并根除率為90.0%(95%CI：85.1%～95.0%)，四聯(lián)組的合并根除率為92.3%(95%CI：89.8%～94.9%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(χ2=3.77，P=0.44，I2=0)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.99，95%CI：0.95～1.03，P=0.61，見圖3)。

圖3 基于HDDT分析關(guān)于H.pylori根除率的森林圖

2.2.2 不良反應(yīng)率：根據(jù)隨機(jī)效應(yīng)模型(χ2=4.47，P=0.35，I2=10.51%，見圖4)，兩組的總體不良反應(yīng)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.42，95%CI：0.28～0.62，P<0.0001)。高劑量雙聯(lián)組不良反應(yīng)率為6.1%(95%CI：3.6%～8.6%)，四聯(lián)組為16.9%(95%CI：12.0%～21.7%)。

圖4 關(guān)于不良反應(yīng)率的森林圖

2.2.3 依從性：兩組患者均達(dá)到較高的依從性，高劑量雙聯(lián)組為96.4%(95%CI：92.9%～99.9%)，而四聯(lián)組為95.8%(95%CI：92.5%～99.2%)。在隨機(jī)效應(yīng)模型中(χ2=0.28，P=0.96，I2=0，見圖5)，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.00，95%CI：0.99～1.02，P=0.83)。

圖5 關(guān)于依從性的森林圖

2.3 敏感性分析當(dāng)一次排除一項(xiàng)研究時(shí)，合并效應(yīng)值的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖6)。

3 討論

H.pylori感染是引起消化不良、消化性潰瘍、活動(dòng)性炎癥甚至癌癥等慢性胃病的重要因素[11-14]。隨著抗生素耐藥性的增加，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法在世界范圍內(nèi)的療效均有所下降，其有效性受到了挑戰(zhàn)[15-17]。第五次全國共識(shí)報(bào)告[1]顯示，到目前為止，含鉍劑四聯(lián)治療(1種質(zhì)子泵抑制劑、1種鉍劑、2種不同的抗生素)已成為最受歡迎的方案。

在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療的基礎(chǔ)上，加入鉍劑可以提高根治率，因?yàn)樗c抗生素有協(xié)同作用，可以抵消抗生素耐藥性對(duì)療效的拮抗作用[1]。關(guān)于鉍劑的益處，不同國家已經(jīng)開展了一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究[18-23]。Akpinar等[17]在土耳其開展了有無鉍劑的延長序貫治療的療效比較。根據(jù)ITT分析，無鉍劑組和有鉍劑組的H.pylori根除率分別為71.7%和75%。我國對(duì)含鉍四聯(lián)療法和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法療效比較的研究顯示，根據(jù)PP分析，三聯(lián)療法組的H.pylori根除率為67.6%，而含鉍劑四聯(lián)療法的H.pylori根除率為84.8%[21]。上述兩項(xiàng)研究均認(rèn)為，鉍劑能提高H.pylori根除率，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Hsu等[18]的研究中含鉍劑四聯(lián)組的療效有明顯的提高。在中國進(jìn)行的一項(xiàng)研究[19]比較了含鉍劑和不含鉍劑的雙聯(lián)治療的療效。PP分析中，不含鉍劑組的H.pylori根除率為92.5%，含鉍劑組為88.8%，而在ITT分析中分別為96.1%和93.3%，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，在基于吸煙與否的亞組分析中，添加鉍劑可以顯著改善吸煙者的病情。其機(jī)制可能是吸煙促進(jìn)胃內(nèi)酸的分泌，減少十二指腸和胰腺分泌的碳酸氫鹽。因此，pH值會(huì)下降，阿莫西林的療效會(huì)降低[19]。而鉍劑可以阻抗這一機(jī)理。在本文中，這些入選的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的H.pylori根除率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其中的含鉍劑四聯(lián)組的H.pylori根除率均高于大劑量雙聯(lián)組，只除了一項(xiàng)研究[10]外。Tai等[23]在中國開展了不含鉍劑四聯(lián)組和大劑量雙聯(lián)組的療效對(duì)比試驗(yàn)，其結(jié)果表示，與不含鉍劑四聯(lián)組相比，大劑量雙聯(lián)療法的根除率較高，可能是因?yàn)槲醇尤脬G劑。

然而，鉍劑也有它的局限性。因?yàn)樵谖覀兊乃C萃分析中，含鉍組的不良反應(yīng)率高于另外一組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在土耳其進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，鉍劑具有腎毒性，因此在一些地區(qū)不提供鉍劑[22]。但有一項(xiàng)納入了35項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析指出，鉍劑引起的不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。事實(shí)上，在我們納入的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，只有2項(xiàng)試驗(yàn)[2,10]的不良反應(yīng)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，鉍劑確實(shí)有利于提高H.pylori根除率，但應(yīng)避免長期使用。

考慮到克拉霉素和甲硝噠唑的雙重耐藥性[1]及鉍劑的局限性，僅含有一種質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林的雙聯(lián)療法已成為潛在的選擇。事實(shí)上，該方案在30年前就已經(jīng)被引入治療H.pylori的方案中[25-26]，但結(jié)果并不令人滿意。研究[5, 27-30]表明，高劑量的質(zhì)子泵抑制劑可以帶來較高的根除率。例如，一項(xiàng)研究顯示[28]，低劑量和高劑量的質(zhì)子泵抑制劑在根除率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明高劑量的質(zhì)子泵抑制劑在治療H.pylori感染上更有優(yōu)勢。其機(jī)制可能是充足的藥物濃度可以維持胃內(nèi)pH值始終高于6的狀態(tài)，而這種情況下，H.pylori對(duì)阿莫西林最敏感[2, 31]。此外，阿莫西林的效果是隨時(shí)間變化的，它被人體吸收后6～8 h就會(huì)被排出體外[2]。因此，要想提高療效，不僅要增加給藥劑量，還要增加給藥頻率。在我們的薈萃分析中，所有入選的研究都使用高劑量雙聯(lián)治療，包括超過80 mg/d的質(zhì)子泵抑制劑和超過2 g/d的阿莫西林。其中，根據(jù)ITT分析的根除率均超過80%，3個(gè)超過90%，結(jié)果令人滿意。

眾所周知，質(zhì)子泵抑制劑是由細(xì)胞色素P2C19—肝臟代謝酶細(xì)胞色素P450中的一種亞型——代謝的，所以療效會(huì)被這種基因類型影響。但有研究表明，大劑量或第二代質(zhì)子泵抑制劑受細(xì)胞色素P2C19的影響較小[19, 28, 32]。在我們的薈萃分析中，這5項(xiàng)研究都使用了第二代質(zhì)子泵抑制劑，如埃索美拉唑和雷貝拉唑，所以該基因型不會(huì)成為干擾因素。

如今，沃諾拉贊作為一種與鉀競爭的新型酸阻滯劑，被認(rèn)為可以治療H.pylori感染[32-38]。在日本，許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明沃諾拉贊在根除H.pylori方面具有更大的優(yōu)勢[32-35]。例如，Maruyama等[35]比較了阿莫西林、克拉霉素分別和沃諾拉贊、雷貝拉唑組成的兩種方案的療效。根據(jù)PP分析，沃諾拉贊組和雷貝拉唑組的H.pylori根除率分別為95.5%和69.6%(P<0.0001)，而不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與質(zhì)子泵抑制劑相比，沃諾拉贊吸收更快，藥效維持時(shí)間更長，可以使胃內(nèi)pH值在4 h內(nèi)超過4，并持續(xù)24 h以上[35]。最重要的是，它不被CYP2C19代謝。Suzuki等[39]在7家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了沃諾拉贊和阿莫西林雙聯(lián)治療與沃諾拉贊、阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)治療，其結(jié)果是兩組療效相似。因此，沃諾拉贊在未來是有潛力的。

我們的薈萃分析有一些局限性。首先，納入的研究地點(diǎn)主要是重慶、臺(tái)灣和廈門。由于地域差異，有可能會(huì)存在潛在的偏差。因此，應(yīng)該在我國其他地區(qū)開展更多的研究。第二，一項(xiàng)研究使用雷貝拉唑，而其他研究均使用相同劑量的埃索美拉唑。雖然它們都是第二代質(zhì)子泵抑制劑，但不同的質(zhì)子泵抑制劑的最佳用量和頻率是不同的。因此，這項(xiàng)薈萃分析可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)表偏倚。最后，一項(xiàng)研究比較了14 d高劑量雙聯(lián)與7 d四聯(lián)，而不是14 d含鉍四聯(lián)。延長治療時(shí)間和加入鉍劑可以提高根除H.pylori的療效，這已得到證實(shí)。因此，在我們的薈萃分析中，高劑量雙聯(lián)治療的綜合療效可能有些夸大。

綜上所述，本薈萃分析表明，在我國高劑量雙聯(lián)(包括一種質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林)的療效與四聯(lián)甚至含鉍四聯(lián)相似。此外，因?yàn)楦邉┝侩p聯(lián)組的不良反應(yīng)較少，患者更愿意堅(jiān)持。而且，就成本而言，高劑量雙聯(lián)相對(duì)便宜。在未來，更多的試驗(yàn)需要在我國不同地區(qū)開展，以減少因地域引起的差異。也可以探尋其他的抗生素代替阿莫西林，對(duì)青霉素過敏的個(gè)體會(huì)更有利。