林小龍，呂海苓，王靜，孫藝，張建輝

(成都市第三人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610081)

尤文氏肉瘤是一種高度惡性小圓細(xì)胞性腫瘤，約占所有原始惡性骨腫瘤的10%，主要來源于骨，也有少數(shù)發(fā)生在軟組織中，原發(fā)于骨組織外的尤文氏肉瘤又稱為骨外尤文氏肉瘤 (extraskeletal Ewing’s sarcoma, EES)。EES罕見，除2010年中山大學(xué)腫瘤防治中心報道18例為國內(nèi)最大病例數(shù)以外[1]，國內(nèi)的其他文獻(xiàn)多為個案，且主要報道發(fā)生于下肢、胸壁及椎體旁軟組織。我科于2019年9月曾收治1例頸部EES患者，更是罕見，現(xiàn)予以報道，同時回顧復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討EES的臨床特點、病理特征、治療方案和預(yù)后。

1 臨床資料

患者，女，30歲，因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部包塊伴咽喉部腫痛4個月余”入院，包塊進(jìn)行性長大，局部無紅腫及發(fā)熱，無破潰及流膿，全身無低熱表現(xiàn)。既往史無特殊。入院檢查見左側(cè)頸部下頜角后方有一類圓形包塊，直徑約5 cm，質(zhì)硬、活動差，與周圍結(jié)構(gòu)分界不清，表面皮膚正常。耳鼻咽喉?？茩z查：雙側(cè)鼻腔未見新生物，鼻咽部結(jié)構(gòu)清晰對稱，黏膜光滑，未見確切新生物。口咽部無腫脹及膨隆，雙側(cè)扁桃體無充血及膿點，無新生物。會厭及披裂光滑，聲帶光滑，運動閉合良好。雙側(cè)梨狀窩黏膜光滑，未見新生物。鼻咽部及頸部增強MRI顯示(圖1)：左側(cè)咽旁后間隙異常信號團(tuán)塊影，病灶邊界清楚，形態(tài)局部欠規(guī)則，左側(cè)頸內(nèi)外動脈受推擠向前外方移位。增強掃描病灶明顯均勻強化，頸部雙側(cè)Ⅰ、Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)增多。頸部彩超：左側(cè)頸部低回聲團(tuán)塊，內(nèi)回聲不均質(zhì)，內(nèi)見較豐富血流信號。術(shù)前針吸活檢：鏡下見大量幼稚細(xì)胞，不排除惡性腫瘤可能。胸部CT、腹部彩超結(jié)果正常。完善術(shù)前檢查后行左側(cè)頸部包塊切除術(shù)，術(shù)中見左側(cè)頸深部8 cm×5 cm大小質(zhì)硬包塊，邊界不清，周圍少許淋巴結(jié)腫大約1 cm，頸內(nèi)靜脈、迷走神經(jīng)、舌下神經(jīng)、副神經(jīng)完全被腫瘤包裹粘連，左側(cè)頸內(nèi)外動脈被腫瘤向外推壓，并部分包裹，明顯變細(xì)。術(shù)中剝離頸內(nèi)外動脈，保留迷走神經(jīng)主干，連同頸內(nèi)靜脈一并完整切除腫塊，周圍切緣冷凍報告均為陰性。術(shù)后病檢結(jié)果(圖2)：查見小圓細(xì)胞惡性腫瘤浸潤。免疫組化呈CD99(+)、CK(-)、EMA(-)、TLE-1(-)、desmin(-)、myoD1(-)、myogenin(-)、S-100(-)、CgA(-)、Syn(-)、BCOR(-)、HMB45(-)、CD34(-)、TdT(-)、INI1(+/-)、Ki67(+，～40%)。FISH檢查(圖3)：檢出EWSR1基因易位；未檢出BCOR、CIC及SS18基因易位。組織病理形態(tài)和免疫組化結(jié)果診斷尤文氏肉瘤?；颊咝g(shù)后第1天出現(xiàn)明顯聲嘶伴飲水嗆咳，輕微呼吸不暢及咽喉部疼痛，檢查可見伸舌稍偏左，無明顯震顫，考慮為舌下神經(jīng)損傷及迷走神經(jīng)部分剝離所致。口服甲鈷胺0.5 mg 3次/d，靜脈滴注甲強龍40 mg 1次/d,治療1周后呼吸不暢逐漸緩解，聲嘶及嗆咳較前無明顯變化，術(shù)后1周傷口愈合良好并拆線。建議術(shù)后1個月內(nèi)及時到腫瘤放療科進(jìn)一步放化療，但患者因自身原因，術(shù)后2個月才開始化療。第1次化療使用“阿霉素+蓋諾(酒石酸長春瑞濱)+環(huán)磷酰胺”，第2次化療使用“依托泊苷+異環(huán)磷酰胺”,期間患者拒絕放療。術(shù)后5個月(2020年2月)其聲嘶癥狀明顯好轉(zhuǎn)，嗆咳基本消失，但因新冠肺炎疫情患者自行終止化療。術(shù)后8個月行PET/CT顯示：左側(cè)頜下及左側(cè)頸部多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)影伴FDG代謝異常增高，延遲顯像后上述病變FDG代謝進(jìn)一步增高，考慮為腫瘤局部復(fù)發(fā)可能性大，后患者放棄治療，術(shù)后9個月失訪。

圖1 術(shù)前頸部增強MRI：左側(cè)頸部不規(guī)則團(tuán)塊影，邊界較清楚，左側(cè)頸內(nèi)外動脈被推壓并與包塊有部分黏連 圖2 病理檢查圖：腫瘤呈彌漫性生長，細(xì)胞中等大，伴小細(xì)胞成分，細(xì)胞核深染，染色質(zhì)豐富細(xì)膩，可見小核仁，核分裂易見 (HE ×400) 圖3 基因FISH檢測:67%的細(xì)胞檢出分離紅(5’區(qū))、綠(3’區(qū))信號。檢出EWSR1基因易位

2 討論

EES最早于1969年由Tefft等描述，1975年由Angervall命名，占尤文氏肉瘤總數(shù)的6%～47%[2-3]，其中頭頸部尤文氏肉瘤約占整個EES的2%～7%[4-5]。EES發(fā)病率極低，平均年齡為20歲，男性稍多于女性。1995—2017年，國內(nèi)文獻(xiàn)共報道EES病例36例，分別為下肢12例，椎旁6例，胸部3例，上肢、盆腔、腹膜后、口咽部、頭部、腎臟內(nèi)及鼻部各2例，頜下1例,未見頸部EES病例報道。

2.1 臨床特點

EES缺乏典型的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為深部軟組織內(nèi)腫塊，早期癥狀多不明顯，部分患者可出現(xiàn)局部輕微疼痛。腫瘤發(fā)展迅速，很快表現(xiàn)為局部腫脹及劇烈疼痛，繼之出現(xiàn)局部肌肉活動受限并壓迫周圍組織。侵犯周圍的脊髓及神經(jīng)時可出現(xiàn)相應(yīng)的進(jìn)行性感覺及運動障礙。多數(shù)患者早期就可以發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，最常見的部位是肺臟、骨或骨髓, 也可見于局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6-7]。本例患者主要表現(xiàn)為左側(cè)頸部包塊及咽喉部腫痛，無紅腫熱痛等炎性表現(xiàn)。

EES影像學(xué)表現(xiàn)無明顯特異性。 CT平掃顯示低密度軟組織腫塊，增強掃描顯示腫塊不均勻強化。MRI平掃顯示 T1WI呈低信號或等信號；T2WI呈稍高信號, 增強后腫塊呈均勻或不均勻強化[8]。PET/CT檢查對于了解有無全身轉(zhuǎn)移及評估治療效果方面，有較大的意義[9]。

EES的診斷必須依賴于病理學(xué),主要表現(xiàn)為呈彌漫或分葉狀排列的原始小圓細(xì)胞，需要同原始神經(jīng)外胚層瘤、成神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、惡性淋巴瘤、小細(xì)胞癌以及其他鏡下表現(xiàn)為小圓細(xì)胞腫瘤相鑒別。EES免疫組化結(jié)果可顯示PAS(+)、CD99(+)、Vimentin(+)。由于95%的尤文氏肉瘤因為t(11；22)(q24；q12)染色體易位，形成特征性的EWS-FLI-1融合基因，故目前可以通過RT-PCR和組織印片原位雜交熒光染色(FISH)檢測出EWS-FLI-1基因，并將其作為診斷尤文氏肉瘤的特異性指標(biāo)。EES鑒別診斷應(yīng)包括尤文氏肉瘤、尤文樣肉瘤(如BCOR易位肉瘤、CIC易位肉瘤)、橫紋肌肉瘤、促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤(DSRCT)等。

2.2 EES的治療

EES的單純手術(shù)或單純化療的局部治療失敗率相當(dāng)(25%)，目前根據(jù)EES發(fā)病部位、腫瘤分期及大小、有無轉(zhuǎn)移、患者的全身狀況等，主張采用手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的個體化綜合性治療方案。

2.2.1 手術(shù)治療 對于體積較小、范圍較局限的腫瘤，可直接通過手術(shù)切除。而對于腫瘤體積大、范圍廣或有轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)可最大限度切除原發(fā)灶。腫瘤的復(fù)發(fā)與切緣陽性率呈正相關(guān)[10],故主張局部廣泛性切除，以保證足夠的安全距離?；仡櫺苑治龅臄?shù)據(jù)表明，在局限性病變患者中，手術(shù)(伴或不伴術(shù)后放療)比單純性放療能更好得到局部控制率。

2.2.2 放射治療 對于無法耐受手術(shù)、病變部位特殊、腫瘤體積大范圍廣估計無法完整切除者、術(shù)后切緣陽性者以及對化療不敏感或抵抗者，可以使用放射治療。Donaldson等[11]認(rèn)為放療范圍應(yīng)包括腫瘤區(qū)域外2～3 cm，放療劑量為58.8～60 Gy。而對于腫瘤完整切除或?qū)熋舾姓?，不需要放療?/p>

放射治療分為術(shù)前放療、術(shù)后放療及根治性放療3種。術(shù)前放療可考慮用于邊緣可切除的腫瘤，與鞏固性化療同時進(jìn)行。術(shù)后放療應(yīng)在術(shù)后60 d內(nèi)開始，且與鞏固性化療同時進(jìn)行。而根治性放療的開始時間不遲于VAC/IE方案(長春新堿、阿霉素和環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺和依托泊苷的交替使用)化療后第12周或VIDE方案(長春新堿、異環(huán)磷酰胺、阿霉素和依托泊苷)化療后第18周。

2.2.3化療 大多數(shù)EES患者在2年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移，故通常主張化療持續(xù)時間應(yīng)為2年，包括術(shù)前新輔助化療與術(shù)后化療。術(shù)前新輔助化療有利于微小病灶的清除和原發(fā)腫瘤體積的縮小。而對于范圍較大的腫瘤，可先給予12～24周的新輔助化療后再予以手術(shù)切除。術(shù)后化療則可以改善大部分患者的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期[12]。目前推薦使用的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物包括：長春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺，以及交替使用的異環(huán)磷酰胺和依托泊苷。對于局部初始病變/新輔助/輔助化療，首選治療方案為VAC/IE，也可以選用VAI(長春新堿、阿霉素和異環(huán)磷酰胺)、VIDE。對于初診時轉(zhuǎn)移性疾病的初始治療，首選方案為Vadriac(長春新堿、阿霉素和環(huán)磷酰胺)或采用VAC/IE、VAI、VIDE方案。由于阿霉素具有心臟毒性，必要時可使用放線菌素D(更生霉素)對其進(jìn)行替換。通常初次化療總療程為6～12個月。

2.2.4 靶向治療 近年來通過對EWS-FLI-1融合基因及其相關(guān)進(jìn)行研究，靶向藥物逐漸應(yīng)用于EES的治療，例如 LSD-1 抑制劑能夠從表觀遺傳層面“關(guān)閉”該基因功能[13]。

2.2.5 高劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植(HDT/SCT) 有單中心研究發(fā)現(xiàn)HDT/SCT方案能夠提高非轉(zhuǎn)移性及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性EES的預(yù)后，但2018 NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南中認(rèn)為HDT/SCT在對初次轉(zhuǎn)移性病變患者的應(yīng)用效果進(jìn)行評估研究時出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果。

EES具有高度侵襲性，易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移，患者平均生存周期為2年，對于直徑大于5 cm的腫瘤，75%的患者生存期小于1年[4]。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對于EES早期進(jìn)行診斷并采取積極的個性化綜合治療，患者5年生存率可達(dá)到60%以上。