郝艷嬌 李志宇 常明智 張曉麗

河北北方學(xué)院，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，張家口，075000，中國(guó)

胃癌是全球第五大常見(jiàn)癌癥，也是第三大常見(jiàn)癌癥的死亡原因［1］，患病人數(shù)以及胃癌導(dǎo)致死亡數(shù)量逐年增加，形式不太樂(lè)觀。胃癌的發(fā)病率特點(diǎn)表現(xiàn)為發(fā)病人數(shù)、死亡人數(shù)和轉(zhuǎn)移能力均較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每33 名男性、每78 名女性中就有1 人為胃癌患者［2］。胃癌的致癌因素眾多，比如幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染、慢性胃炎、飲食不規(guī)則、過(guò)度吸煙和飲酒等。雖然近年來(lái)胃癌的預(yù)后有所改善，但以進(jìn)展快、化療耐藥為特點(diǎn)的惡性型胃癌預(yù)后較差［3］。胃癌致病機(jī)制不明，但達(dá)成共識(shí)的是胃癌的病變過(guò)程是多環(huán)節(jié)、多原因、多步驟和包含多條通路積累的改變過(guò)程，此過(guò)程中信號(hào)傳導(dǎo)通路會(huì)發(fā)生異常改變。

1 PI3K/AKT 信號(hào)通路的構(gòu)成與功能

1.1 PI3K

磷脂酰肌醇3-蛋白激酶（phosphatidylinositol 3-protein kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路是一條與細(xì)胞凋亡和增殖密切相關(guān)的信號(hào)生存通路，參與了許多惡性腫瘤的形成且通路異常狀態(tài)與腫瘤的分期、分化甚至轉(zhuǎn)移度等緊密聯(lián)系［4］。PI3K 在20 多年前被發(fā)現(xiàn)，屬于磷酸化肌醇磷脂的-OH基團(tuán)［5］，是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶的大家族成員之一。PI3K含有調(diào)節(jié)功能亞基p85α、p65β、p65γ和催化效能亞基p110α、β和γ。SH3 區(qū)域和豐富的脯氨酸區(qū)域構(gòu)成了p85 的N 末端，兩個(gè)SHZ 區(qū)域與一個(gè)蛋白質(zhì)分子亞基p110 連接的結(jié)構(gòu)域組成了COOH 末端。根據(jù)PI3K 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和子序列特異性可將其分為三個(gè)子型：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。研究表明參與這條途徑的調(diào)控主要為Ⅰ型，且與癌癥的發(fā)生有關(guān)聯(lián)［6］。

Ⅰ型PI3K 可以再劃分為兩型：A 和B 亞型。催化功能的球蛋白P110（α、β、γ）和調(diào)節(jié)功能的球蛋白p85共同構(gòu)成A 亞型。催化亞基和調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成了異質(zhì)復(fù)合體蛋白質(zhì)，控制蛋白定位，受體結(jié)合和激活［7-8］。P110γ可以促進(jìn)激酶活性，屬于Ⅰb 亞型，p1l0γ和p85不相結(jié)合，而與一個(gè)接頭蛋白連接并參與G 蛋白亞基活化的過(guò)程［9］。Ⅱ型PI3K 有三種亞型，包含α亞型、β亞型和γ亞型，在許多器官和組織中表達(dá)，擁有各自不同的細(xì)胞作用，同時(shí)包括細(xì)胞遷移、存活、吞噬、胞飲、通道調(diào)節(jié)的重要作用［10］。Ⅲ型PI3K 由催化亞基Vps34（空泡蛋白分類(lèi)34）和VPS15（空泡蛋白分類(lèi)15）組成，可以通過(guò)雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)一步促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞的自噬水平［11］。III 類(lèi)PI3K 家族也被證明可以促進(jìn)自噬、核內(nèi)體運(yùn)動(dòng)-核內(nèi)體成熟、生物合成、膜轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞質(zhì)的分裂［12-14］。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K 幾乎與所有人類(lèi)的癌癥均有關(guān)，如結(jié)直腸癌，前列腺癌，乳腺癌等，為治療癌癥提供了潛在的方向與研究?jī)r(jià)值［15］。

1.2 AKT

AKT 屬于細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)蛋白，作為PI3K 通路的核心蛋白，也是三磷酸磷脂酰肌醇（three phosphatidyl inositol phosphate，PIP3）重要的作用部位，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的多種功能，如細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和糖代謝等方面，并通過(guò)一系列下游效應(yīng)因子抑制細(xì)胞凋亡［16-17］。目前發(fā)現(xiàn)AKT 表達(dá)的三種分型：由PKBα基因編碼的AKT1、由PKBβ基因編碼的AKT2、由PKBγ基因編碼的AKT3［18-19］。它們的基因雖然互不相同，但是在氨基酸分子水平上有80%的重疊部分。AKT 包含3個(gè)不同的功效區(qū)間：①在AKT 的氨基端存在作用于底物Ser 或THr 殘基，pH 區(qū)間（pleckstrinhomology）存在于AKT 的N 尾端，該區(qū)域由相似其它分子的三磷酸酰肌醇和數(shù)量約100 個(gè)AA 的連接域，在物質(zhì)調(diào)節(jié)方面發(fā)揮功能，尤其是在類(lèi)脂化合物、蛋白質(zhì)/蛋白質(zhì)間相互影響。② 中心結(jié)構(gòu)域在AKT 分子中是極為關(guān)鍵的激酶區(qū)，該區(qū)308 位點(diǎn)還有AKT 不全激活所必要的ser 并與PkA、PkC 有相同的區(qū)間。③AKT 尾部的羧基端存在疏水調(diào)控區(qū)域，其富含大量的Pro，該區(qū)所擁有的絲或蘇氨酸殘基的磷酸化位點(diǎn)是AKT 完整活化所必需的。AKT 的PH 區(qū)域在進(jìn)化過(guò)程中是基本不變的，說(shuō)明其可能起著主要作用［20］。

AKT 是人類(lèi)癌癥中最活躍的激酶之一，能夠直接影響腫瘤細(xì)胞的各種生物學(xué)表現(xiàn)［21-22］。有研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素可以降低AKT，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡以及阻滯細(xì)胞周期在G2/M 期，從而抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［23］。AKT 在許多胃癌的發(fā)生發(fā)展中經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的XLOC_006753 通過(guò)抑制AKT 途徑增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的耐藥性［24］。多種研究表明，靶向AKT 對(duì)治療胃癌有較大的潛力。

2 PI3K/AKT 信號(hào)通路的調(diào)控

P13K/AKT 涉及多種腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移等腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程，是腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)生存通路之一，其與致癌基因相關(guān)聯(lián)，并且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療預(yù)后也顯著相關(guān)［25-26］。該通路的調(diào)控是多因素的，包括受體：酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）、GTP 連接蛋白等，配體：內(nèi)毒素、胰島素生長(zhǎng)因子1、2（insulin like growth factor 1、2，IGFs1，2）和胰島素等。

PI3K/AKT 通路的活化過(guò)程是繁復(fù)、多原因的。當(dāng)酪氨酸殘基磷酸化后可激活受體Tyr 激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），激活的RTK 將和P85α亞基相關(guān)聯(lián)，它們的協(xié)同作用上調(diào)了P110 催化亞基活化率［27］。從而激活底物肌醇磷脂二磷酸（phosphatidylinositol（4，5）bisphosphate，PiP2），生成無(wú)法被磷脂酶切割的肌醇磷脂三磷酸（PiP3）。PIP3 信號(hào)分子在增殖、凋亡、生存和胰島素信號(hào)調(diào)控中發(fā)揮作用，是信號(hào)整合和下游蛋白激活的主要目標(biāo)［28］。隨后與信號(hào)蛋白AKT 的絲-蘇氨酸激酶位點(diǎn)相匹配，導(dǎo)致AKT 激活由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)于胞膜上，使其構(gòu)像發(fā)生改變。被激活的所有AKT 與其下游的多種底物相互作用，可以完成多種效能，包括磷酸化胞質(zhì)和細(xì)胞核中的靶蛋白，活化Camp 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，整合細(xì)胞外信號(hào)信息，抑制P27 和激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等［29］。最主要是通過(guò)激活下游的mTOR 信號(hào)分子進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、血管生成和侵襲等［30-32］。PIP3 去磷酸化通過(guò)磷酸酯酶和張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表達(dá)下調(diào)來(lái)完成，進(jìn)一步抑制PIP3 激活A(yù)KT，并且使mTOR 在AKT 下游被負(fù)調(diào)控，mTOR 誘導(dǎo)下游的激酶如P70-S6K 和轉(zhuǎn)錄起始因子4E（4E-binding protein 1，4EBP1）磷酸化，進(jìn)一步影響蛋白質(zhì)表達(dá)水平和合成增多［33］。PTEN 是一種新型的抑癌基因，可以調(diào)控細(xì)胞周期，在胃癌中經(jīng)常發(fā)生突變，它的失活和胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。PTEN 的失活也能夠激活A(yù)KT 及其下游的分子，從而調(diào)控細(xì)胞存活、凋亡、周期等［34］。有研究表明，吳茱萸通過(guò)抑制PTEN 介導(dǎo)的PI3K 通路的表達(dá)，進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)凋亡［35］。

3 靶向PI3K-AKT 信號(hào)通路與胃癌研究現(xiàn)狀

PI3K-AKT 是細(xì)胞生存和代謝的激動(dòng)器，涉及胃癌細(xì)胞的凋亡、自噬及其它功能狀態(tài)等。其限制了腫瘤發(fā)生發(fā)展的幾種不同形式：如參與腫瘤細(xì)胞血管生成和形成、腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲等過(guò)程。值得關(guān)注的是，在關(guān)鍵的血管通透因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產(chǎn)生和其受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中該通路發(fā)揮了極其重要的功能。

3.1 PI3K/AKT 抑制劑與胃癌的關(guān)系

在正常和腫瘤細(xì)胞的許多過(guò)程中PI3K-AKT 途徑發(fā)揮了主要的功能，同時(shí)在胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝、分化、自噬等方面也發(fā)揮了不可替代的作用，所以抑制該信號(hào)通路是治療胃癌的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

雷帕霉素是常見(jiàn)的抗血管生成代表藥物之一，其類(lèi)似物在臨床上的開(kāi)發(fā)是藥物應(yīng)用研究熱點(diǎn)，雷帕霉素具有抗血管生成的活性，可使血管內(nèi)皮對(duì)生長(zhǎng)因子刺激所帶來(lái)的的反應(yīng)完全消除，也是調(diào)節(jié)許多致癌和代謝功能的重要靶點(diǎn)。雷帕霉素抑制血管化腫瘤因子的生長(zhǎng)，機(jī)制為作用于PI3K-AKT 通路中的抗腫瘤的某一部分。雷公藤紅素是PI3K 的抑制劑，楊靜等［36］研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素以濃度依賴(lài)性降低PI3K、AKT 磷酸化的表達(dá)水平，可顯著抑制胃癌MFC 細(xì)胞的增殖。沒(méi)食子酸（gallic acid，GA）是具有抗腫瘤作用的一種有機(jī)酸。李沐涵等［37］采用蛋白印跡法檢測(cè)目標(biāo)蛋白的表達(dá)，將不同濃度的GA 和PI3K 抑制劑分別作用胃癌細(xì)胞，提取蛋白，測(cè)蛋白濃度并記錄，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，沒(méi)食子酸組的胃癌細(xì)胞p-PI3K/AKT 等蛋白表達(dá)水平受到顯著抑制，表明沒(méi)食子酸可能介導(dǎo)PI3K/AKT 使胃癌細(xì)胞的表達(dá)降低。派立福辛是一種新型的AKT 抑制劑，屬于抗腫瘤藥物之一，目前已經(jīng)在臨床上進(jìn)行不斷的試驗(yàn)。經(jīng)RNA 干擾下調(diào)胃癌細(xì)胞中的AKT 下游底物eIF4E（真核翻譯起始因子4E）的表達(dá)水平來(lái)抑制信號(hào)途徑，結(jié)果表明胃癌細(xì)胞的增殖受到了顯著抑制。Liang Son 等［38］對(duì)人體胃癌標(biāo)本及臨床胃癌患者進(jìn)行一系列的研究，發(fā)現(xiàn)eIF4E 蛋白表達(dá)量降低可阻滯胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并可能成為新的抗胃癌的藥物。

3.2 PI3K/AKT 與胃癌細(xì)胞的凋亡

凋亡能夠促進(jìn)機(jī)體正常生長(zhǎng)、生物體的進(jìn)化以及保持細(xì)胞外液的穩(wěn)定性，是由遺傳機(jī)制調(diào)控的生理性死亡。細(xì)胞進(jìn)行的主動(dòng)性死亡和抗死亡因子處于微妙的平衡狀態(tài)，而這種平衡的打破正是引發(fā)多數(shù)疾病的原因。因此，該通路的研究是了解細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的抑制、激活、相關(guān)機(jī)制與多種疾病關(guān)聯(lián)的重要突破點(diǎn)。

當(dāng)細(xì)胞線粒體中的促凋亡Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和抗凋亡B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因之間的平衡改變時(shí)，可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白（cyclin D1）的活化，從而使細(xì)胞產(chǎn)生凋亡［39］。趙士齡等［40］經(jīng)過(guò)體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮處理胃癌細(xì)胞導(dǎo)致Bcl-2 蛋白水平下降，同時(shí)Bax，caspase-3 活性增強(qiáng)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并能夠使PI3K、AKT 蛋白的磷酸化水平降低，有效地抑制體內(nèi)外腫瘤生長(zhǎng)。黏著班激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）位于PI3K 的上游，上調(diào)FAK 可以抑制胃癌細(xì)胞的遷移和誘導(dǎo)其凋亡，結(jié)果表明β咔啉類(lèi)生物堿通過(guò)活化FAK/PI3K/AKT 通路來(lái)抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)［41］。葉黃素具有抗氧化能力，不僅可抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，還可以提高人體免疫力［42］。使PI3K、AKT 在胃癌干細(xì)胞中的表達(dá)及其磷酸化水平下降，從而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡數(shù)量增加，表明在胃癌中葉黃素可調(diào)節(jié)此通路誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡［43］。人參具有抗腫瘤活性，能夠抑制血小板的聚集，抑制化療誘導(dǎo)的免疫抑制作用，因此，人們從人參中提取了人參皂苷Rg3［44］。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3 可以降低細(xì)胞中的因子、增強(qiáng)免疫力和化療敏感性等方面來(lái)限制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［45］。胞外蛋白激酶、有絲分裂活化蛋白激酶水平可以通過(guò)黃芪甲苷來(lái)降低從而減少癌細(xì)胞在機(jī)體侵襲的發(fā)生。黃芪甲苷通過(guò)抑制PI3K-AKT 通路，使多種凋亡蛋白的表達(dá)水平下降，比如Bcl-2、Fas、p53 等，同時(shí)增加了多種促凋亡蛋白的表達(dá)水平，比如Bax、Bak、Bok 等，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)凋亡。子銀化痰方由半夏、白花蛇舌草等組合而成［46］，經(jīng)過(guò)子銀化痰方處理的胃癌細(xì)胞組，明顯的抑制了胃癌細(xì)胞中的PI3K、CyclinD1、Bcl-2 的表達(dá)，Bcl-2 是Bcl-2 家族中最重要的抗凋亡基因，CyclinD1是AKT 的下游蛋白，參與胃癌細(xì)胞G0/G1周期的表達(dá)，其表達(dá)增加在腫瘤的分化和惡性轉(zhuǎn)化有重要作用［47］。結(jié)果顯示子銀化痰方通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡。

3.3 PI3K/AKT 與胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移

侵襲與轉(zhuǎn)移的發(fā)生作為大多數(shù)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的標(biāo)志［48］，此過(guò)程與許多通路、分子機(jī)制相關(guān)聯(lián)。此通路與癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等過(guò)程緊密相連。通過(guò)激活該通路中的相關(guān)蛋白，進(jìn)一步促進(jìn)了胃癌的轉(zhuǎn)移，有望成為治療胃癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)潛在的靶點(diǎn)［49］。

研究發(fā)現(xiàn)，PI3K 下游分子AKT 參與調(diào)控胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，并能夠穿透基底膜，其中MMP-9 和MMP-2 是研究最廣泛的金屬蛋白酶，在細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，AKT 能夠激活MMP，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移［50］。芬太尼是一種阿片受體激動(dòng)劑，李春來(lái)等［51］發(fā)現(xiàn)芬太尼抑制MMP-9 蛋白水平的表達(dá)，促進(jìn)對(duì)胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的抑制作，可能與PI3K/AKT 有關(guān)。藤黃醇具有抗炎、抗應(yīng)激等作用，可以調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路參與腫瘤的發(fā)生。在胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，藤黃醇通過(guò)PI3K/AKT 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)減少細(xì)胞增殖、降低MMP-2/9蛋白的表達(dá)，從而抑制胃癌的進(jìn)展［52］。酪蛋白激酶2A1（CSNK2A1）是一種多效性的激酶，可磷酸化多種底物，與多種腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移有關(guān)，Chao Jiang等［53］研究發(fā)現(xiàn)，CSNK2A1 通過(guò)降低AKT 和mTOR 的磷酸化水平進(jìn)而阻斷PI3K/AKT 分子信號(hào)的傳遞，限制了胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。Shh 作為一種信號(hào)傳遞途徑在特定細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化中發(fā)揮了主要的功能。通過(guò)分析人類(lèi)胃癌組織切片表明Shh 傳導(dǎo)途徑通過(guò)活化PI3K-Akt 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而促進(jìn)上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和MMP-9的激活，從而參與胃癌的轉(zhuǎn)移和侵襲［54］。湯加寧等［55］實(shí)驗(yàn)表明槐耳清膏可能參與PI3K/AKT 通路負(fù)性調(diào)控，使MMP-2 和MMP-9 能力降低，進(jìn)而抑制了胃癌的腹腔轉(zhuǎn)移。LMO4 屬于T 細(xì)胞白血病的致癌基因，王寧等［56］通過(guò)基因探針（gene set enrichment analysis，GSEA）分析發(fā)現(xiàn)LMO4 與AKT/mTOR 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)，在胃癌細(xì)胞中加入LMO4 蛋白、米替福辛（PI3K/Akt 抑制劑）和dactolisib（mTOR 抑制劑），觀察發(fā)現(xiàn)LMO4經(jīng)PI3K/AKT 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑顯著抑制了PI3K、AKT和p85 的磷酸化水平，抑制了胃癌細(xì)胞的侵襲和增殖。KLOTHO 基因是調(diào)控衰老的基因分子，可作為抑癌基因在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中起作用，蔣茂芬等［57］通過(guò)體外培養(yǎng)人胃癌細(xì)胞和正常胃黏膜細(xì)胞，經(jīng)過(guò)一系列的方法提示上調(diào)KLOTHO 可與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合，隨后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)特定的信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制胰島素和胰島素促生長(zhǎng)作用的多肽物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)傳遞，進(jìn)而下調(diào)AKT蛋白的磷酸化水平，進(jìn)一步抑制了PI3K-AKT 的信息傳遞，使胃癌細(xì)胞表面的MMP-9 蛋白表達(dá)水平下降，抑制胃癌細(xì)胞的遷移、侵襲。許多研究證實(shí)UFM1 參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，通過(guò)對(duì)437 例胃癌患者進(jìn)行分析［58］，證明過(guò)表達(dá)的UFM1 可以抑制AKT 磷酸化水平進(jìn)而影響PI3K/AKT 信息調(diào)節(jié)，使肌醇3 磷酸依賴(lài)性的蛋白激酶-1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1，PDKl）的表達(dá)水平升高，PDK1 在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞遷移中能夠發(fā)揮主要作用，其不僅是蛋白激酶類(lèi)的主要管理者，也是PI3K-AKT 信號(hào)通路中關(guān)鍵的蛋白激酶，可以磷酸化其下游的許多蛋白，比如p70S6K、AKT 等，導(dǎo)致其泛素化水平升高，降低蛋白的表達(dá)水平，從而抑制胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移。能使編碼序列基因轉(zhuǎn)錄翻譯而來(lái)的蛋白編碼功能的非編碼長(zhǎng)度超過(guò)200 的RNA 分子（lncRNA），對(duì)于腫瘤的發(fā)展過(guò)程起了重要的作用。一系列的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明lncRNA 可以通過(guò)PI3K-AKT通路促進(jìn)胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移，并參與多種腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程。lncRNA 有可能望成為治療胃癌細(xì)胞的一種新型生物標(biāo)志物。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

研究證實(shí)，在胃癌發(fā)生、發(fā)展、治療、預(yù)后過(guò)程中PI3K-AKT 通路一直都是人們?yōu)檠兄浦委熜路桨傅耐黄泣c(diǎn)和熱點(diǎn)，其與胃癌細(xì)胞的增殖、自噬溶酶體的形成、程序性死亡、侵襲和遷移有關(guān)。該通路的發(fā)現(xiàn)對(duì)于人類(lèi)治療癌癥既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。隨著人們對(duì)PI3K/AKT 通路不斷的深入研究，靶向腫瘤的藥物出現(xiàn)會(huì)越來(lái)越多。目前其作用機(jī)制尚未完全闡明，比如在胃癌組織中PI3K/AKT 通路與RAS/Raf、NF-κB、JAK-STAT等通路之間是否有協(xié)同作用，中藥和化療的聯(lián)合應(yīng)用通過(guò)PI3K/AKT 通路在胃癌中是否有協(xié)同、拮抗作用等。相信隨著對(duì)通路機(jī)制的研究將有助于治療胃癌更加有效方案的研發(fā)，將會(huì)大大提高胃癌患者的生存質(zhì)量。