劉文清 李雪莉 蔡思嘉 李伯武 康利華 潘慧釵 賀仲晨

北京市和平里醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京，100013，中國

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）屬糖尿病常見眼部并發(fā)癥［1］，以視網(wǎng)膜微血管變化為主要特征，包括：血管瘤、棉絨斑、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜微血管異常、視網(wǎng)膜新生血管形成等，嚴(yán)重時可導(dǎo)致失明［2］。

目前有效預(yù)防和延緩DR 發(fā)生和進(jìn)展的治療方法都基于對患者血糖的控制。及時激光治療、血糖控制、血壓控制和降脂治療可降低視網(wǎng)膜病變風(fēng)險［3］。有研究表明，補充藥物治療如針灸、中藥或聯(lián)合治療可顯著改善DR 患者視力、減緩疾病進(jìn)展［4-5］。王德全等研究發(fā)現(xiàn)，針刺在改善DR 患者視網(wǎng)膜毛細(xì)血管病變、微循環(huán)和減少血栓方面具有顯著效果［6-7］。我們檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta 分析評估針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服治療DR的臨床效果，以期為臨床應(yīng)用該方法治療DR 提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文章類型：隨機對照試驗，隊列研究或者病例對照試驗；②研究對象：診斷為DR 患者，符合美國眼科學(xué)會臨床指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；③治療措施：干預(yù)組采用針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服療法（即針刺聯(lián)合療法），不區(qū)分針刺的選穴、手法、針具規(guī)格、電針等；對照組采用其他治療方法；④結(jié)局變量：研究對象治療后的有效率、視力水平和黃斑厚度等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：滿足下列條件之一的文獻(xiàn)被排除：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②通過各種途徑無法獲得全文；③無法提供數(shù)據(jù)或者提供的數(shù)據(jù)不全；④文章類型為綜述、個案報告或者研究方案等；⑤統(tǒng)計方法有錯誤。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）中的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時限為從數(shù)據(jù)庫建庫開始至2021 年09 月。中文主題檢索詞為“針刺”，“針”，“針灸”，“中藥”；英文主題檢索詞為：“diabetic retinopathy”，“diabetic eye disease”，“retinal diseases”，“acupuncture”，“moxibustion”，“acupuncture and moxibustion”，“traditional Chinese medicine”。在檢索過程中，文獻(xiàn)的語言和發(fā)表狀態(tài)均無限制。此外，對相關(guān)綜述和納入研究的文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追蹤檢索，直到檢索到全部符合要求的文章。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

兩名研究者獨立對檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，基于文章的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)兩者意見分歧時，由第三名研究者參與討論，并最終決定文獻(xiàn)的納入或排除。使用Endnote 7.6 軟件對檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行管理，排除重復(fù)文獻(xiàn)，全文閱讀可能符合要求的文獻(xiàn)，提取入選文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，提取數(shù)據(jù)主要包括以下信息：作者、發(fā)表年份、文章類型、國家、樣本量、文章質(zhì)量評估的指標(biāo)以及結(jié)局變量等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

運用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估”（risk of bias）工具［9］評估納入文獻(xiàn)，內(nèi)容包括：是否為隨機分配，是否進(jìn)行分配隱藏，是否運用盲法，是否對結(jié)果進(jìn)行盲法，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整，是否選擇性報告研究成果，是否存在其它偏倚風(fēng)險［11］。根據(jù)該評分標(biāo)準(zhǔn)分為3 個等級：不清楚，低風(fēng)險和高風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Stata 12.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。在對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 合并之前，先通過卡方檢驗或I2檢驗對文獻(xiàn)間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗，如果檢測出P<0.1 或者I2>50%，則說明文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果P>0.1 或者I2<50%則說明文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。對于異質(zhì)性研究進(jìn)行敏感性分析，探討異質(zhì)性來源。對于連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)（weighted mean difference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean defference，SMD）進(jìn)行效應(yīng)值合并；對于二分類變量，則采用危險比（risk ratio，RR）進(jìn)行效應(yīng)值的合并，各效應(yīng)指標(biāo)均報告95%可信區(qū)間（95%CI）。運用Begg 和Egg’s 檢測是否存在發(fā)表偏倚，P<0.05 被判斷為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過關(guān)鍵詞輸入一共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 125 篇，其中中文文獻(xiàn)篇867 篇，英文文獻(xiàn)258 篇；通過Endnote軟件查重，剔除812 篇文獻(xiàn)；通過閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，剔除296 篇文獻(xiàn)；通過進(jìn)一步的閱讀全文，有7 篇文獻(xiàn)因為無法提取數(shù)據(jù)或研究設(shè)計類型不符等原因被排除，最終剩下10 篇文獻(xiàn)［10-19］被納入到本次研究中，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

10 篇研究均在中國開展研究，樣本量差異較大，最大樣本量120，最小樣本量60；大部分患者DR 病程處于Ⅰ～Ⅲ 期；相對應(yīng)中醫(yī)基本病機演變?yōu)闅怅巸商?、肝腎虧虛、陰陽兩虛（表1）。納入文獻(xiàn)的風(fēng)險評估結(jié)果顯示，有1 篇文獻(xiàn)未提及具體的分配方法，被列為高風(fēng)險；所有文獻(xiàn)未提及分配隱藏及盲法；所有文獻(xiàn)均對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行報告（圖2）。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估（90 度旋轉(zhuǎn)）

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 視力水平

共有7 項研究［10-19］報告了針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服療法治療DR 的視力變化情況，這些研究之間存在異質(zhì)性（I2=88.1%，P<0.01），利用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。針刺聯(lián)合治療組對提高DR 的視力水平效果要好于對照組（WMD=0.18，95%CI為 0.11～0.25，P<0.01），且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖3）。本研究基于敏感性分析探討文獻(xiàn)之間異質(zhì)性的來源，當(dāng)排除具有異常值的研究時，總效應(yīng)值發(fā)生輕微改變（WMD=0.13，95%CI為0.08～0.18，P<0.01），但異質(zhì)性仍然存在（I2=82.6%，P<0.01），說明該研究不是異質(zhì)性的主要來源［12］。當(dāng)排除其他文獻(xiàn)時，效應(yīng)值改變不大，但異質(zhì)性仍然存在。

圖3 針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服療法治療DR 的視力變化

2.3.2 總有效率

共有8 項研究［10-19］報告了針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服療法治療DR 患者的總有效率，經(jīng)檢驗這些研究之間不存在異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.896），因此用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。與對照組相比，針刺聯(lián)合治療組總有效率高（RR=1.21，95%CI為1.13～1.30，P<0.01），且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。

圖4 針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服療法治療DR 總有效率

2.3.3 黃斑厚度

共有4 項研究報告了針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服療法治療DR 患者黃斑厚度的變化，經(jīng)檢驗這些研究之間存在異質(zhì)性（I2=90.3%，P<0.01），用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。與對照組相比，針刺聯(lián)合治療組可顯著降低DR 患者黃斑厚度（WMD=-32.25，95%CI為-48.94～-15.56，P<0.01），且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖5）。因文獻(xiàn)之間有異質(zhì)性，采取敏感性分析探討異質(zhì)性來源。當(dāng)排除具有異常值的研究時［14］，總效應(yīng)值發(fā)生輕微改變（WMD=-22.65，95%CI為-34.71～-10.59，P<0.01），但異質(zhì)性仍然存在（I2=82.3%，P<0.01），說明該研究不是異質(zhì)性的主要來源。當(dāng)排除其他文獻(xiàn)時，效應(yīng)值改變不大，但異質(zhì)性仍然存在。

圖5 針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服療法治療DR 的黃斑厚度變化

2.3.4 視敏度

共有2 項研究報告了針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服療法治療DR 患者視敏度的變化，經(jīng)檢驗這些研究之間不存在異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.415），用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。圖5 結(jié)果顯示，與對照組相比，針刺聯(lián)合治療組顯著提高了DR 患者的視敏度（WMD=2.92，95%CI為2.57～3.27，P<0.01），且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.5 發(fā)表偏倚

對納入研究的各個因素以RR 值為橫坐標(biāo)，SE（logRR）為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖（圖6），對應(yīng)散點大致對稱，說明無發(fā)表偏倚。Begg 和Egg 檢驗顯示，各研究之間無發(fā)表偏倚（Egger’s test，P=0.436；Begg’s test，P=0.327）。

圖6 漏斗圖

3 討論

根據(jù)近20 年的研究發(fā)現(xiàn)，所有1 型糖尿病患者和2/3 的2 型糖尿病患者都患有DR［20］，總體糖尿病患者中20%～40%會發(fā)生DR。DR 早期病變較輕，以單純性為主，病變發(fā)展出現(xiàn)增殖性病變可影響視力，甚至失明［21］。DR 是一種可預(yù)防和控制的致盲性眼病，DR 發(fā)病率呈上升趨勢，由DR 引起的失明人數(shù)顯著增加［22］。在中醫(yī)上，DR 又稱為“消渴內(nèi)障”，主要病機為脈絡(luò)瘀阻、瘀久傷陰導(dǎo)致肝腎虧虛，精微物質(zhì)難以上榮目神，致使視力大幅降低，嚴(yán)重時可導(dǎo)致失明［23］。DR 可分為早期非增殖性DR 和晚期增殖性DR［24］，及早治療可延緩疾病進(jìn)展?，F(xiàn)代西醫(yī)治療DR 主要采取玻璃體腔注射血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)和玻璃體切割術(shù)等［25］。中醫(yī)治療DR 有一定優(yōu)勢，可改善眼部視力癥狀，延緩疾病進(jìn)展。彭素清等研究表明針刺治療DR 可明顯增強常規(guī)藥物療效，患者視網(wǎng)膜循環(huán)時間明顯縮短，黃斑厚度和黃斑水腫明顯改善［26］，其作用機制可能是通過刺激顳葉顳淺動脈的神經(jīng)末梢，調(diào)節(jié)脈絡(luò)膜自主神經(jīng)，改善血管舒縮功能，最終降低視網(wǎng)膜微循環(huán)異常概率，促進(jìn)視網(wǎng)膜康復(fù)［27-28］。攢竹、絲竹空、瞳子髎、太溪、照海、太沖是治療眼病要穴，主治或亦治目疾，這些穴位聯(lián)合使用可起到益腎滋陰、補肝養(yǎng)血并兼顧血清通絡(luò)之功［20］。針?biāo)幉⒂每擅黠@提升患者視力、視野，并改善眼底循環(huán)。針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服療法除了可以改善DR 患者視力水平之外，還可以降低黃斑厚度和提高視敏度。中藥湯劑以益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)為法，具有補血活血、通經(jīng)活絡(luò)及增加冠脈血流量等作用。特定穴位針刺可改變NO 活性，減少血管內(nèi)皮損傷［29］，從而減緩視網(wǎng)膜病變發(fā)展，同時還可以改善血糖［30］、提高自身免疫等。

本研究可能存在以下潛在局限：①納入文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性，盡管做了敏感性分析，但未找到異質(zhì)性來源。由于本次研究納入文獻(xiàn)中病例納入標(biāo)準(zhǔn)不同，病人基本特征存在差異，這些因素可能是異質(zhì)性來源并影響最后合并的效應(yīng)值；②本研究一共納入10 篇文獻(xiàn)，但是對某些結(jié)局變量進(jìn)行分析時，提供數(shù)據(jù)的只有2～3篇，樣本量少，與大樣本量研究相比，小樣本量研究可能會高估效應(yīng)值［31］，因此對這些小樣本得出的結(jié)果進(jìn)行解釋時需謹(jǐn)慎；③因納入文獻(xiàn)中報告不良反應(yīng)事件的數(shù)據(jù)很少，無法對其進(jìn)行Meta 分析進(jìn)而評價聯(lián)合療法的安全性。

綜上，基于臨床研究進(jìn)行Meta 分析結(jié)果顯示，針刺聯(lián)合中藥內(nèi)服療法可以顯著提高DR 患者總體有效率，改善視力水平、視野和視敏度，降低黃斑厚度。