謝昊，李若菲，丁紫嫣，陳且昕，陳力（1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；3.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是嚴(yán)重威脅人類健康的多發(fā)病、常見病，為一種慢性炎癥免疫性疾病，在65 歲以上的人群中發(fā)病率高達(dá)10%[1]，其致殘率在60%以上，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量和身心健康[2]。

非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性發(fā)揮作用，環(huán)氧化酶包括COX-1、COX-2。美洛昔康屬非甾體抗炎藥，對COX-2 具有一定選擇性，主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[3]。美洛昔康作為選擇性COX-2 抑制劑，其消化道損害顯著低于非選擇性的非甾體抗炎藥，但其對于心血管事件的不良影響尚不明確[4-6]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2015年7月要求加強(qiáng)除阿司匹林以外的非甾體抗炎藥增加心臟病發(fā)作和腦卒中風(fēng)險的安全性警告，非甾體抗炎藥的安全性報告持續(xù)更新。據(jù)報道，美洛昔康有致過敏性休克[7]、重癥藥疹[8]、陰道出血[9]等說明書中未提到的情況發(fā)生，說明書藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）內(nèi)容有待補(bǔ)充。隨著非甾體抗炎藥的廣泛應(yīng)用，其可能引起的嚴(yán)重ADR 逐漸受到重視。2004年的“萬絡(luò)”（羅非昔布）事件，因引起的心血管藥物不良事件（adverse drug events，ADE），羅非昔布累計在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致約6 萬人死亡。自2004、2005年羅非昔布和伐地昔布因會增加心血管風(fēng)險而相繼撤市后[10-11]，F(xiàn)DA 再未批準(zhǔn)過COX-2 抑制劑。而作為同是選擇性COX-2 抑制劑的美洛昔康，其存在一定的潛在風(fēng)險，應(yīng)引起警惕。

美洛昔康最早由勃林格殷格翰公司開發(fā)研制，并于1996年在德國首先上市，上市后兩年銷量便超過3 億，隨后于2000年在美國批準(zhǔn)上市，2002年在中國批準(zhǔn)上市。2020年2月其注射液（靜脈）獲得FDA 批準(zhǔn)，用于治療中度或重度疼痛，成為在美國上市的首個可供注射的選擇性COX-2 抑制劑。在中國，美洛昔康仍主要以片劑形式使用，其靜脈注射制劑尚未在中國上市，對美洛昔康A(chǔ)DR 的研究可為美洛昔康靜脈注射劑的發(fā)展提供安全依據(jù)。

目前國內(nèi)尚無美洛昔康A(chǔ)DR 信號挖掘的研究報道。本文基于FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）對美洛昔康的ADR 進(jìn)行信號挖掘，使用最新的ADE 報告，更新和完善該藥的ADR 數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于FAERS 數(shù)據(jù)庫，選擇能公開免費(fèi)獲取的2015年第一季度至2020年第二季度共22 個季度的ASCII 與XML 數(shù)據(jù)[12]。將首要懷疑藥物引起的ADE 共24 359 117 個，根據(jù)個人信息記錄（DEMO）表進(jìn)行去重處理后，導(dǎo)入MySQL 5.7 進(jìn)行分析。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

以FDA 批準(zhǔn)ADR 公眾數(shù)據(jù)庫（public dashboard）中藥品名稱為標(biāo)準(zhǔn)，采用美洛昔康的通用名“MELOXICAM”和商品名“MOBIC”為關(guān)鍵檢索詞進(jìn)行模糊匹配，刪除重復(fù)數(shù)據(jù)，篩選出美洛昔康為首要懷疑藥物的報告，最終得到8147個ADE 作為研究原始數(shù)據(jù)。對患者個人信息去重處理，得到2040 份報告。導(dǎo)出美洛昔康用藥患者結(jié)局表，對數(shù)據(jù)進(jìn)行去重處理，得到1212份患者結(jié)局信息。

1.3 數(shù)據(jù)分析

目前比較成熟的ADR 信號挖掘方法包括報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）、比例報告比值法（proportional reporting ratio，PRR）等。ROR 和PRR 發(fā)現(xiàn)信號能力好，具有較高的可信度和靈敏度[13-14]，因而本研究采用這兩種方法。本研究基于比例失衡法四格表進(jìn)行信號挖掘，獲取首要懷疑藥物為美洛昔康的目標(biāo)ADE 報告數(shù)及發(fā)生背景等數(shù)據(jù)，計算ROR 和PRR 的值[15]。

ROR 法檢測標(biāo)準(zhǔn)判定：報告數(shù)≥3，ROR 的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限＞1 提示信號；PRR 法檢測標(biāo)準(zhǔn)判定：報告數(shù)≥3，PRR 值＞2，卡方值＞4 提示信號。滿足以上條件即生成一個信號[16]，有信號則提示ADE 與美洛昔康之間存在統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)性。所有統(tǒng)計分析采用Microsoft Excel 2016 軟件。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用國際藥品注冊協(xié)議（International Conference on Harmonization，ICH）國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Medical Dictionary for Regular Activities，Med-DEA）的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT）對ADE進(jìn)行分類和表達(dá)。刪除與藥物無關(guān)的信號，得到最終的信號PT。

2 結(jié)果

2.1 ADE 報告的基本情況

2015年第一季度至2020年第二季度的ADE背景信號共24 359 117 個，其中首要懷疑藥物為美洛昔康的ADE 報告共2040 份，ADE 共8147個。其中患者男女比為0.43，女性占多數(shù)。在已知年齡的患者中，中位年齡為62 歲，平均年齡為58.90 歲。性別、年齡的不清楚信息較多，因此關(guān)于性別、年齡組成的分析意義不大。報告者主要為消費(fèi)者，占45.78%。報告國家前6 位分別是美國、加拿大、英國、日本、澳大利亞、意大利，美國報告數(shù)占66.32%。2015—2019年分別報告235、382、315、364、500 例，大致呈上升趨勢，可能與美洛昔康的使用增多有關(guān)。報告基本信息見表1。

表1 美洛昔康相關(guān)不良事件報告基本信息(n ＝2040)Tab 1 Information of reported ADE of meloxicam (n ＝2040)

2.2 不良反應(yīng)信號分析結(jié)果

對獲得的ADE 報告進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，得到225種以美洛昔康為首要懷疑對象的信號PT，對其進(jìn)行篩除，排除產(chǎn)品問題、各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥等與藥物無關(guān)的信號22 個，最終獲得203 種信號PT。表2列出了報告數(shù)前20 位，即報告率較高的ADE，表3列出了PRR 和ROR 值前20 位，即信號較強(qiáng)的ADE，PRR 值和ROR 值各自的前20 位PT 完全一致。

表2 報告數(shù)前20 的首選術(shù)語Tab 2 Top 20 ADR signals of meloxicam

表3 信號強(qiáng)度前20 的首選術(shù)語Tab 3 Top 20 ADR signals of meloxicam

將檢出的信號PT 與原研藥莫比可（美洛昔康片）中國上市說明書對比，結(jié)果顯示新的ADE較多。報告數(shù)前20 位的首選術(shù)語中未在說明書中出現(xiàn)的信號共計11 個，信號強(qiáng)度前20 位的首選術(shù)語中未在說明書中出現(xiàn)的信號共計15 個，為進(jìn)一步研究更新說明書中ADR 提供可能。

2.3 各系統(tǒng)器官分類的ADR 信號數(shù)及ADE 報告數(shù)

根據(jù)設(shè)置的信號條件篩選，共獲得203 個有信號的ADE。使用MedDRA 系統(tǒng)器官分類SOC對有信號的ADE 進(jìn)行分類，結(jié)果顯示，美洛昔康有信號的ADE 涉及19 個SOC，表4為各SOC的信號數(shù)和ADE 報告數(shù)的情況。203 個信號中，ADE 報告主要集中在各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，胃腸系統(tǒng)疾病，皮膚及皮下組織類疾病，各類檢查，眼器官疾病，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病。未在說明書中出現(xiàn)的ADR 信號累及器官系統(tǒng)5 個。

表4 SOC 項(xiàng)下美洛昔康A(chǔ)DR 檢測Tab 4 Systems and organs involving ADR signals of meloxicam

2.4 患者結(jié)局信息

2040 例中，有89（4.36%）例死亡，86（4.22%）例出現(xiàn)危及生命的情形，470（23.04%）例住院或住院延長，60（2.94%）例出現(xiàn)殘疾，23（1.13%）例出現(xiàn)需要干預(yù)防止的永久性損害或損傷，811（39.75%）患者出現(xiàn)其他重要醫(yī)學(xué)事件。

3 討論

美洛昔康作為可選擇性抑制COX-2 的非甾體抗炎藥，具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，并且相較其他非選擇性非甾體抗炎藥，其具有較低的胃腸道和腎臟毒副作用，主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等疾病的治療[17]。然而長期應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑有增加心血管事件風(fēng)險的可能，但目前眾多試驗(yàn)尚未形成統(tǒng)一的結(jié)論，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[18]。使用美洛昔康時，應(yīng)關(guān)注其心血管等方面存在的潛在風(fēng)險，并且應(yīng)傾向于不多于10 d 的短期治療，采用短期低劑量治療方法，對患者心血管方面的生命體征進(jìn)行定期監(jiān)測[19]。

3.1 ADR 發(fā)生的器官及系統(tǒng)特點(diǎn)

原研藥莫比可（美洛昔康片）中國上市說明書中提及的ADR，如過敏反應(yīng)、皮疹、瘙癢、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等，均為有信號的ADR。本研究發(fā)現(xiàn)，美洛昔康的ADE 主要集中在各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。?7.95%，1182/3115），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（14.83%，462/3115），胃腸系統(tǒng)疾?。?2.97%，404/3115）。心血管系統(tǒng)存在一定數(shù)量ADR 信號，雖然信號數(shù)、報告例數(shù)以及信號PRR 和ROR 值相對較低，但是ADR 程度較為嚴(yán)重，美洛昔康在心血管方面的風(fēng)險也應(yīng)該警惕。一項(xiàng)Meta 分析顯示，美洛昔康使用者的出血性腦卒中的風(fēng)險顯著升高[20]。值得注意的是，美洛昔康對患者的肝腎功能也存在一定的損害風(fēng)險。

美洛昔康通過抑制COX 的活性而減少前列腺素的合成發(fā)揮作用。藥物胃腸系統(tǒng)疾病是非甾體抗炎藥臨床最常見的ADE，非甾體抗炎藥可以抑制COX-1 的活性，而COX-1 對于保護(hù)胃腸黏膜發(fā)揮著重要作用[21]。選擇性的COX-2 抑制劑，相比于傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥，對于胃腸道的損害大大減少。然而本研究中美洛昔康的胃腸系統(tǒng)疾病的ADE 報告數(shù)較多（12.97%，404/3115），這可能與美洛昔康對COX 的選擇性不強(qiáng)有關(guān)。

與原研藥莫比可（美洛昔康片）中國上市說明書對比，說明書中，常見ADR 集中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病與胃腸道疾病，包括頭痛、腹痛、消化不良、腹瀉、惡心、嘔吐。而本次研究發(fā)現(xiàn)報告數(shù)較多、PRR 和ROR 值較高的各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病在說明書中幾乎未被提及。但由于美洛昔康主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎的治療，本研究無法判斷肌肉骨骼及結(jié)締組織相關(guān)ADE 是否由美洛昔康直接引起。說明書ADR 中涉及的所有器官系統(tǒng)，本次研究均檢出一定信號數(shù)量的ADE，并檢出新出現(xiàn)ADE 的器官系統(tǒng)如感染及侵染類疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等，可為說明書ADR 的完善提供參考。

3.2 新的信號和累及器官系統(tǒng)

報告數(shù)前20 位和信號強(qiáng)度前20 位且未在說明書中出現(xiàn)的信號中，排除與原發(fā)疾病相關(guān)的信號，新的有意義的信號包括食管黏膜撕裂（ROR 值＝438.80）、結(jié)晶性腎病變（ROR 值＝28.39）、逆行性遺忘（ROR 值＝20.70）。這些信號提示美洛昔康可能存在尚未被充分認(rèn)識的安全性問題，在今后臨床用藥中需要充分關(guān)注。食管黏膜撕裂可能與美洛昔康抑制前列腺素形成，降低其對消化道黏膜起保護(hù)作用或?qū)е聬盒膰I吐，腹壓升高引起撕裂有關(guān)[22]；而結(jié)晶性腎病變可能與美洛昔康具有劑量依賴量的促尿酸排泄作用有關(guān)[22]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，美洛昔康可能通過抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，打破慢性炎癥造成的氧化應(yīng)激-炎癥反應(yīng)-慢性腦損傷的惡性循環(huán)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用[23-24]，然而由于其抑制中樞的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，也可能打破其正常平衡，此機(jī)制可能與逆行性遺忘有關(guān)。

未在說明書中出現(xiàn)的ADR 信號累及器官系統(tǒng)5 個，新的且有意義SOC 包括感染及侵染類疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。美洛昔康可能因?yàn)橐种茩C(jī)體正常的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體保護(hù)作用下降，感染幾率升高?？赡苡捎谄湟种颇I臟前列腺素的形成以及其肝損害作用引起機(jī)體代謝排泄的異常[22]。由于比例失衡法具有較高的靈敏性，容易出現(xiàn)假陽性，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的信號數(shù)、報告例數(shù)、背景數(shù)很低，可能為假陽性結(jié)果。

3.3 嚴(yán)重不良事件

納入研究的2040 名患者中，有1212 名患者存在較為嚴(yán)重的結(jié)局，包括死亡、危及生命、住院或住院延長、殘疾、需要干預(yù)防止的永久性損害或損傷以及其他重要醫(yī)學(xué)事件，符合嚴(yán)重ADE判斷標(biāo)準(zhǔn)，但以上患者結(jié)局并不一定與美洛昔康的使用存在直接的因果關(guān)系。較多患者出現(xiàn)較嚴(yán)重結(jié)局可能與美洛昔康應(yīng)用人群年齡普遍偏大有關(guān)，高齡患者易因各種其他因素出現(xiàn)以上結(jié)局，也可能與原發(fā)疾病的不良進(jìn)展有關(guān)。

信號PT 報告數(shù)前20 出現(xiàn)“自殺既遂”的嚴(yán)重ADE，但美洛昔康主要用于患者的消炎止痛治療，因此推斷“自殺”可能與患者難以忍受所罹患疾病的疼痛有關(guān)，無法判斷兩者的直接因果關(guān)系。在本研究中心血管相關(guān)ADE 發(fā)生率雖然不高，但均較為嚴(yán)重（如心臟停搏），在臨床應(yīng)用仍應(yīng)關(guān)注其潛在風(fēng)險，進(jìn)行定期監(jiān)測。

3.4 藥物相互作用

本研究挖掘到美洛昔康“藥物相互作用”的信號，并且報告數(shù)位于前10 位，提示美洛昔康與其他藥物聯(lián)合使用時易因藥物相互作用產(chǎn)生ADE。原研藥莫比可（美洛昔康片）中國上市說明書中提到，美洛昔康與多種藥物合用時，有增加相關(guān)ADE 的風(fēng)險。美洛昔康廣泛地與血漿蛋白結(jié)合（99%）[25]，在肝臟中主要通過CYP2C9酶代謝[26]，因此血漿蛋白結(jié)合率高或有CYP2C9酶抑制或誘導(dǎo)作用的藥物理論上與其均存在一定相互作用，增加相關(guān)ADE 風(fēng)險。如伏立康唑可通過增加美洛昔康血藥濃度，增加相關(guān)ADE 風(fēng)險，可能是由于其抑制了CYP2C9 酶活性[27]。

此外，藥物還可從其他方面影響美洛昔康。如伊曲康唑可顯著降低美洛昔康的血藥濃度，可能是通過損害其胃腸道吸收[27]。美洛昔康與去氨加壓素合用，由于其減弱前列腺素對抗利尿激素活性的正常抑制作用，可能增加低鈉血癥的風(fēng)險[28]。

3.5 研究局限

本研究仍存在一定的局限性。FAERS 數(shù)據(jù)庫中ADE 報告主要來源于美國，分析結(jié)果更加適用于美國的美洛昔康臨床應(yīng)用，由于人種、地域等差異，當(dāng)結(jié)果應(yīng)用于中國時可能存在一定偏差。由于FAERS 是自發(fā)呈報系統(tǒng)，收集的美洛昔康A(chǔ)DE 報告可能不全，有漏報、誤報的可能性，且呈報的ADE 和藥品之間因果關(guān)系并不能完全保證，如本次研究檢出較多的信號與原發(fā)疾病相關(guān)，無法判斷其與藥物的直接相關(guān)性。盡管本研究對術(shù)語進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化，也不能完全排除由于數(shù)據(jù)的模糊、不規(guī)范引起的分析偏差。此外，由于FAERS 數(shù)據(jù)庫信息收集的有限，美洛昔康與其他藥物之間的相互作用無法進(jìn)行具體分析。

4 結(jié)論

本次研究對FAERS 數(shù)據(jù)庫2015—2020年美洛昔康的ADR 報告進(jìn)行了較為全面的分析，結(jié)果顯示，美洛昔康作為選擇性COX-2 抑制劑，在胃腸道系統(tǒng)仍檢出較多ADR 信號。而雖然檢出較多的肌肉骨骼及結(jié)締組織相關(guān)信號，但由于多集中于原發(fā)疾病，難以推斷其與藥物之間的因果關(guān)系。在美洛昔康的臨床應(yīng)用過程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注胃腸道系統(tǒng)和全身性疾病，進(jìn)行ADR 監(jiān)測，并針對藥物相互作用制訂合適的用藥方案。同時為防止出現(xiàn)嚴(yán)重ADR后果，對患有心血管疾病的患者使用時應(yīng)慎重。