雷海波，劉湘（湘潭市中心醫(yī)院藥學部，湖南 湘潭 411100）

哌拉西林他唑巴坦是由哌拉西林和他唑巴坦組成的復方制劑，對厭氧菌、多種革蘭氏陽性菌以及陰性菌均有較強的抗菌作用[1]，不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肝毒性、腎毒性及二重感染等[2]。藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS）是一種臨床少見且可危及生命的嚴重藥物不良反應(yīng)。國外有關(guān)于哌拉西林他唑巴坦致DIHS 的報道[3-6]，但國內(nèi)尚未見報道?，F(xiàn)本文通過對1 例患者應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦引起DIHS 的病例進行分析和總結(jié)，為今后臨床指導合理用藥提供參考，避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 病例資料

患者，男，48 歲，因“左側(cè)肢體無力18 d，發(fā)熱1 d”于2020年7月13日入院?；颊哂?020年6月24日因“無明顯誘因突發(fā)左側(cè)肢體乏力”就診于南昌大學第二附屬醫(yī)院，當時神志清楚，無惡心嘔吐，無肢體抽搐，后出現(xiàn)神志障礙，口吐白沫，予完善頭部CT 示右側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血。在該院予血腫穿刺引流術(shù)，脫水降顱壓、補液、哌拉西林他唑巴坦抗感染（6月27日—7月12日，4.5 g ivgtt q8 h）、止血護胃、降壓、留置胃管及尿管等治療后，患者病情好轉(zhuǎn)，神志清楚，能理解家屬語言，于7月12日轉(zhuǎn)入湘潭市第六人民醫(yī)院康復治療。轉(zhuǎn)院后晚上患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.5 ℃，有咳嗽咳痰，痰不能自行咳出，7月13日體溫38.0℃，為求進一步診治來本院就診，收治住院。自起病來，患者精神差，睡眠不好，鼻飼流質(zhì)及留置導尿，體重未監(jiān)測。7月14日肺部CT 示雙肺炎癥。

既往史：有高血壓病史；否認“糖尿病、冠心病”病史；否認肝炎、結(jié)核等傳染病史；否認食物藥物過敏史。

入院查體：體溫37.8℃，脈搏98 次·min－1，呼吸21 次·min－1，血壓171/113 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。神志模糊，不能對答，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕啰音，未聞及胸膜摩擦音。雙下肢無水腫。全身皮膚未見皮疹。其余神經(jīng)體征未見異常。

血常規(guī)： 白細胞計數(shù)（WBC）17.73×109·L－1↑，嗜中性粒細胞（NE）% 87.9%↑，嗜酸性粒細胞（EO）% 0.1%↓；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）94.5 U·L－1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）113.6 U·L－1↑；C-反應(yīng)蛋白（CRP）23.05 mg·L－1↑。

入院診斷：① 腦出血（右側(cè)基底節(jié)區(qū)）；②肺部感染；③ 高血壓3 級（很高危）。

治療經(jīng)過：入院當日繼續(xù)予以哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g ivgtt q8 h，湖南科倫制藥有限公司，批號A2010021）抗感染治療，并予以苯磺酸左旋氨氯地平片降壓、蘭索拉唑腸溶片護胃、還原型谷胱甘肽護肝、腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF）補充營養(yǎng)、氯化鉀維持水電解質(zhì)平衡等對癥支持治療。7月25日患者體溫最高37.8℃，頸部、上胸部、腹部及雙上肢出現(xiàn)大片紅色小丘疹，雙下肢無水腫。7月26日無發(fā)熱，間斷咳嗽，無明顯咳痰，皮疹同前，復查血常規(guī)：WBC 2.15×109·L－1↓，NE%33.4%↓，EO% 11.2%↑； 肝功能：ALT 882.0 U·L－1↑，AST 885.9 U·L－1↑；CRP 14.01 mg·L－1↑；肺部CT 示雙肺少許炎癥。上述指標提示W(wǎng)BC 下降、EO 顯著升高，肝功能轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，感染較前好轉(zhuǎn)。臨床醫(yī)師考慮不能用單純藥疹和藥物性肝炎解釋，請皮膚科、感染科、臨床藥學科會診。經(jīng)多學科會診，考慮哌拉西林他唑巴坦引起的DIHS 可能性大，建議停用哌拉西林他唑巴坦及其他可疑肝損害藥物（貝那普利片），同時對癥支持治療。臨床醫(yī)師采納了多學科會診意見，7月26日予以停用哌拉西林他唑巴坦，給予復方黃柏液涂劑局部外用，升白細胞（利可君片20 mg po tid、鯊肝醇片20 mg po tid），護肝（多烯磷脂酰膽堿456 mg ivgtt qd、還原型谷胱甘肽1.8 g ivgtt qd）等對癥治療。停用哌拉西林他唑巴坦后，7月27日患者無發(fā)熱，間斷咳嗽，無明顯咳痰，頸部可見皮疹，部分融合，其余皮疹較前消退，復查血常 規(guī)：WBC 3.21×109·L－1↓，NE% 17.1%↓，EO% 13.1%↑；肝功能：ALT 1242.1 U·L－1↑，AST 881.5 U·L－1↑；CRP 14.01 mg·L－1↑。7月28日患者皮疹基本消退，復查血常規(guī)：WBC 5.32×109·L－1，NE% 39.4%↓，EO% 10.3%↑；肝功能：ALT 817.1 U·L－1↑，AST 306.2 U·L－1↑，其他基本正常。8月2日患者皮疹已基本消退，當日血常規(guī)：WBC 6.21×109·L－1，NE% 48.9%↓，EO% 5.0%； 肝功能：ALT 164.1 U·L－1↑，AST 45.7 U·L－1↑，患者病情好轉(zhuǎn)，WBC、EO 恢復正常，肝功能指標趨于好轉(zhuǎn)，8月3日患者轉(zhuǎn)康復科繼續(xù)治療。20 d 后隨訪，患者一般狀況好，未再復發(fā)。

2 討論

2.1 診斷

DIHS 是一種遲發(fā)性潛在致命的多器官系統(tǒng)特異性藥物反應(yīng)，以全身發(fā)疹性麻疹樣皮疹、淋巴結(jié)腫大（≥2 個部位）、內(nèi)臟器官受累（通常是肝臟和腎臟，也可能出現(xiàn)心肌炎、間質(zhì)性肺炎、腎炎）、發(fā)熱（體溫高于38℃）、血液學檢查結(jié)果包括WBC增多或降低，伴EO 增多（≥1.5×109·L－1）為特征，多見于成人，其發(fā)病率為1/1000 ～1/10 000，死亡率高達10%～20%，肝功能衰竭被認為可能是首要死亡原因[7-10]。眾所周知，DIHS 是一種長期疾病，即使在停止治療后，也會頻繁復發(fā)，再次接觸同一種藥物可能會在24 h 內(nèi)出現(xiàn)癥狀，停藥后癥狀可能會持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月[11]。

藥物熱與一般感染性發(fā)熱不同，通常在給藥的7～10 d 后發(fā)生，其一般是持續(xù)的高熱（38.9～40 ℃），患者發(fā)熱雖高，但一般情況尚好，有些患者出現(xiàn)不伴有藥疹的單純性藥物熱，也有伴有藥疹的藥物熱（皮疹呈多形性對稱性分布，并伴有瘙癢或燒灼感），少數(shù)患者也可出現(xiàn)周身不適、消化系癥狀、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等，停用致敏藥物后，藥物熱可自行緩解[12]。

本病例的特點為：① 使用哌拉西林他唑巴坦鈉29 d 后頸部、上胸部、腹部及雙上肢出現(xiàn)大片紅色小丘疹；② 患者有發(fā)熱（最高體溫38.0℃）；③ 肝功能明顯受損（ALT 為正常值2 倍以上）；④實驗室檢查示W(wǎng)BC、NE、EO 升高；⑤ 停用誘發(fā)藥物，給予升白、護肝等對癥治療2 d 后，EO 又升高，肝功能進一步受損，9 d 后患者病情有所好轉(zhuǎn)、癥狀有所改善?；仡櫛景咐∈?，哌拉西林他唑巴坦雖可致藥物熱，但該患者的用藥史和臨床表現(xiàn)符合DIHS 診斷標準，可排除藥物熱。

2.2 關(guān)聯(lián)性評價

對于DIHS，使用致敏藥物與發(fā)病之間的間隔是2 ～6 周（平均3 周），其潛伏期較長，患者皮疹出現(xiàn)數(shù)日前，常出現(xiàn)瘙癢和發(fā)熱的前驅(qū)癥狀，體溫可波動在38 ～40℃，持續(xù)數(shù)周[10]。查閱國內(nèi)外文獻，有報道稱使用貝那普利后出現(xiàn)皮疹或肝損害，但未見貝那普利引起DIHS 的報道[13]。國外有關(guān)于哌拉西林他唑巴坦致DIHS 的報道[3-6]，但國內(nèi)尚未見報道。國內(nèi)有1 例報道哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致重癥藥疹（伴隨WBC 下降、EO 輕度升高）[14]。有研究報道患者使用哌拉西林他唑巴坦16 d 后導致DIHS，停用抗菌藥物后72 h 內(nèi)EO和肝酶開始下降，1 周后恢復正常，皮疹也明顯好轉(zhuǎn)[4]?；仡櫛景咐∈?，該患者使用哌拉西林他唑巴坦發(fā)生DIHS 和好轉(zhuǎn)的時間與文獻報道相符，同時根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表[15]進行評分（見表1），該病例得分為6 分，提示DIHS 與哌拉西林他唑巴坦鈉的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

表1 諾氏藥物不良反評估量表

2.3 治療

根據(jù)患者的病情輕重程度和 DIHS 多樣化的臨床表現(xiàn)，對患者的治療需遵循個體化原則。DIHS 治療首先要停止使用致敏藥物，對臨床癥狀較輕的患者建議使用糖皮質(zhì)激素[口服潑尼松1.0 mg/（kg·d）或其他同等劑量的糖皮質(zhì)激素，如果患者臨床癥狀加重，可予以甲潑尼龍0.5 ～1.0 mg/（kg·d）沖擊治療3 d]，如癥狀繼續(xù)無改善或不適宜用糖皮質(zhì)激素治療的患者，考慮使用大劑量靜脈注射免疫球蛋白[一般劑量為0.2 ～0.4 mg/（kg·d）]、免疫抑制劑、抗病毒治療等改善臨床癥狀[16]。但也有報道認為，由于DIHS 發(fā)病與病毒感染再激活有關(guān)，糖皮質(zhì)激素有可能引起病毒感染擴散加重病情，故仍存在爭議[17]。本例患者因臨床癥狀較輕，停用可疑導致引起DIHS 的藥物，使用升白、護肝藥物等對癥治療后，臨床癥狀和實驗室檢查結(jié)果均明顯好轉(zhuǎn)，20 d 后隨訪，患者一般狀況好，未再復發(fā)。

2.4 機制

目前，關(guān)于DIHS 的發(fā)病機制還未完全了解，可能與藥物解毒途徑受損、免疫反應(yīng)異常、潛在病毒再激活、遺傳易感性和CD8 ＋T 細胞介導等因素有關(guān)[18]。查閱國內(nèi)外文獻，尚未報道與哌拉西林他唑巴坦致超敏反應(yīng)確切相關(guān)的作用機制。

綜上所述，如果患者在使用藥物的過程中出現(xiàn)DIHS 的相關(guān)癥狀，要及時停用可疑藥物，早期發(fā)現(xiàn)后遺癥并進行相應(yīng)的處理有助于改善預后，同時對DIHS 患者進行長期隨訪是非常重要的。