陳凡，林敏，胡述立，鄧體瑛，胡松*（.武漢市第一醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 400；.武漢職業(yè)技術(shù)學(xué)院計(jì)算機(jī)技術(shù)與軟件工程學(xué)院，武漢 40074；.武漢市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 400）

醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）是我國(guó)發(fā)病率最高的院內(nèi)獲得性感染，由于致病菌耐藥嚴(yán)重，治療難度大、住院時(shí)間長(zhǎng)，在我國(guó)平均全因死亡率高達(dá)22.3%[1-2]。我國(guó)流行病學(xué)資料顯示，HAP 患者呼吸道病原菌分離率較高的是鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌等，隨著抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌耐藥率也隨之升高，特別是不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌，2018年對(duì)美羅培南耐藥率已高達(dá)73.9%和26.3%[3-4]。重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者HAP 發(fā)病率和耐藥菌檢出率更高，特別是碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）[5-6]。CRKP感染治療困難，病死率高，常需要聯(lián)合使用不同種類的抗菌藥物，而在我國(guó)替加環(huán)素在碳青霉烯類耐藥革蘭氏陰性菌（CRE）的治療中仍然占有重要地位[7]。目前我國(guó)關(guān)于大劑量替加環(huán)素治療CRKP 所致HAP 的研究仍然不多，現(xiàn)將本院ICU收治的相關(guān)病例做回顧性研究，探索不同劑量替加環(huán)素的聯(lián)合用藥對(duì)CRKP 所致HAP 患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院重癥監(jiān)護(hù)室2019年1月1日—2020年12月31日收治的59 例CRKP 感染所致HAP 患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)合格的深部痰或纖支鏡標(biāo)本病原學(xué)檢測(cè)確定為CRKP 感染，CRKP 均對(duì)替加環(huán)素敏感，病原菌藥敏測(cè)定按照體外藥敏操作規(guī)程，結(jié)果分為敏感、中介和耐藥[8]；② 所納入患者均符合我國(guó)2018年版《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南》HAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）屬于HAP 的范疇[1]；③ 所有患者均使用替加環(huán)素（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：50 mg/瓶）聯(lián)合其他抗菌藥物治療，療程≥7 d。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)資料 回顧性統(tǒng)計(jì)分析患者一般資料：包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）、HAP 發(fā)病天數(shù)、用藥前后凝血指標(biāo)等；實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)：肝腎功能、微生物培養(yǎng)結(jié)果及藥敏等；患者用藥情況：替加環(huán)素用法用量及療程、聯(lián)合使用抗菌藥物、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.2.2 替加環(huán)素治療方案及分組 根據(jù)替加環(huán)素使用劑量將患者分為兩組：常規(guī)劑量聯(lián)合抗菌藥物組（負(fù)荷劑量100 mg 靜脈滴注，維持劑量50 mg ivgtt q12 h）和加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組（負(fù)荷劑量200 mg 靜脈滴注，維持劑量100 mg ivgtt q12 h）。加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組在用藥前均與患者或家屬簽署超說(shuō)明書(shū)用藥知情同意書(shū)。聯(lián)合治療方案分為3 種：替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南、替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦和替加環(huán)素聯(lián)合其他藥物（哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、頭孢他啶等）。主要聯(lián)用方案中美羅培南（Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，規(guī)格：0.5 g/瓶）用法：1.0 g ivgtt q8 h；頭孢哌酮舒巴坦（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：1.5 g/瓶，頭孢哌酮∶舒巴坦＝2∶1）用法：3 g ivgtt q8 h。

1.2.3 療效判斷 依據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物抗感染治療結(jié)束后患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)癥狀、體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等結(jié)果評(píng)估分為臨床治愈和臨床無(wú)效；微生物學(xué)療效根據(jù)治療結(jié)束后感染部位標(biāo)本培養(yǎng)原致病菌結(jié)果陰性和仍為陽(yáng)性分為清除和未清除[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

59 例患者中男性42 例（71.2%），女性17 例（28.8%），年齡37 ～88 歲，平均（67.9±13.3）歲；患者HAP 住院至發(fā)病時(shí)間3 ～13 d，平均（5.8±2.1）d；合并基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾?。┗颊?8 例（81.4%）。APACHEⅡ評(píng)分10 ～39 分，平均（24.1±7.8）分。所有患者中替加環(huán)素常規(guī)劑量聯(lián)合抗菌藥物組32 例（54.2%），加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組27 例（45.8%），主要聯(lián)合使用抗菌藥物為美羅培南25例（42.4%）、頭孢哌酮舒巴坦18 例（30.5%）、其他抗菌藥物16 例（27.1%）；在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用抗真菌藥物32 例（54.2%）。替加環(huán)素使用療程7 ～24 d，平均（12.3±4.1）d，同時(shí)行有創(chuàng)機(jī)械通氣治療患者39 例（66.1%）。所有指標(biāo)在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients

2.2 微生物學(xué)療效

患者抗感染治療結(jié)束后總體病原菌清除率32.2%（19/59），其中替加環(huán)素常規(guī)劑量聯(lián)合抗菌藥物組CRKP 清除率28.1%（9/32），和加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組清除率37.0%（10/27）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.532，P＝0.465）。

2.3 臨床療效及安全性分析

59 例患者臨床治愈率35.6%，住院期間全因死亡率44.1%。替加環(huán)素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率33.9%，均為腹瀉。以上指標(biāo)在兩組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體情況見(jiàn)表2。對(duì)患者用藥前后血小板總數(shù)（PLT）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示，使用替加環(huán)素后常規(guī)劑量聯(lián)合抗菌藥物組和加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組患者 PLT 均下降（P＜0.001），但在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后PLT 下降發(fā)生時(shí)間平均8 d，中位時(shí)間9 d。

表2 患者轉(zhuǎn)歸[n(%)]Tab 2 Outcomes of patients [n(%)]

2.4 臨床治愈相關(guān)因素Logistic 回歸分析

以臨床治愈為因變量，納入性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分等構(gòu)建多因素Logistic 回歸方程。結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分越低臨床治愈率越高（OR＝1.318，95%CI1.063 ～1.635，P＝0.012）；替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南方案可顯著提高臨床治愈率（OR＝0.015，95%CI0.001 ～0.374，P＝0.011）。具體見(jiàn)表3。

表3 臨床治愈影響因素Logistic 回歸分析Tab 3 Logistic regression analysis of influencing factors for clinical treatment

3 討論

3.1 不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合抗菌藥物治療CRKP所致HAP 的有效性

本研究顯示，以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗感染方案治療CRKP 所致HAP 的總體臨床治愈率為35.6%，病原菌清除率32.2%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近；同時(shí)總體全因死亡率44.1%，略高于文獻(xiàn)報(bào)道[10-11]，可能因本研究納入的患者APACHEⅡ評(píng)分和混合感染比例均明顯高于文獻(xiàn)納入病例。

目前關(guān)于大劑量替加環(huán)素治療多重耐藥菌感染有效性和安全性的報(bào)道仍存在爭(zhēng)議[11]，有研究顯示對(duì)于CRKP 所致HAP/VAP 的治療，常規(guī)劑量替加環(huán)素療效欠佳，而高劑量則顯現(xiàn)了更好的效果[12-14]。本研究表明，在年齡、合并基礎(chǔ)疾病、APACHEⅡ評(píng)分等常規(guī)資料差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的患者中，加倍劑量聯(lián)合抗菌藥物組相對(duì)于常規(guī)劑量聯(lián)合抗菌藥物組在病原學(xué)清除率、臨床治愈率和全因死亡率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因，與既往研究納入患者不同，本項(xiàng)研究所納入患者均為重癥CRKP 感染患者，且年齡較高（平均67.9 歲），APACHEⅡ評(píng)分平均（24.1±7.8）分，69.5%患者為混合感染，66.1%患者需要有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣支持治療，均提示患者較差的預(yù)后[15-16]。替加環(huán)素的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）研究表明[17-18]，HAP 患者APACHEⅡ評(píng)分與替加環(huán)素fAUC0～24h/MIC值成顯著負(fù)相關(guān)，因?yàn)榧膊?yán)重程度對(duì)替加環(huán)素分布和血藥濃度的影響，較高的APACHEⅡ評(píng)分患者難以達(dá)到PK/PD 目標(biāo)值，也增加了治療難度。影響臨床結(jié)局的因素較多，關(guān)于CRKP 感染的重癥患者大劑量替加環(huán)素的體內(nèi)PK 特點(diǎn)也需要進(jìn)一步研究。

3.2 不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合抗菌藥物治療CRKP所致HAP 的安全性

已有文獻(xiàn)報(bào)道替加環(huán)素會(huì)導(dǎo)致凝血功能異常、消化道癥狀和肝功能損傷等不良反應(yīng)[19-20]，與文獻(xiàn)一致，本研究中患者發(fā)生明確與替加環(huán)素使用相關(guān)的不良反應(yīng)為腹瀉，且不同劑量組患者發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多數(shù)患者在停藥并給予益生菌、蒙脫石散等對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn)。對(duì)患者PLT 統(tǒng)計(jì)顯示，在使用不同劑量替加環(huán)素后，PLT 均有顯著降低，提示在使用替加環(huán)素期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)，防范出血事件。

3.3 臨床治愈率的影響因素

臨床治愈相關(guān)因素Logistic 回歸分析顯示，患者APACHEⅡ評(píng)分和聯(lián)合美羅培南治療顯著影響臨床治愈率。APACHEⅡ評(píng)分是重癥醫(yī)學(xué)科常用的預(yù)后評(píng)估工具，能較好地預(yù)測(cè)疾病病死率和危險(xiǎn)程度[15-16]，在本研究亦得到證實(shí)。對(duì)于CRKP 感染引起的HAP，我國(guó)指南推薦聯(lián)合用藥，主要治療藥物包括替加環(huán)素、多黏菌素和頭孢他啶阿維巴坦，聯(lián)合治療藥物包括磷霉素、碳青霉烯類和阿米卡星等[1]。因本院無(wú)多黏菌素和頭孢他啶阿維巴坦，故多使用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案。本研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素與美羅培南的聯(lián)合治療方案可提高CRKP 所致HAP患者的臨床治愈率。

本研究回顧性分析了不同劑量替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物治療59 例CRKP 所致HAP 重癥患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示加倍劑量替加環(huán)素相對(duì)于常規(guī)劑量在臨床治愈和病原學(xué)清除等方面并無(wú)獲益；在治療期間患者消化道癥狀和凝血功能異常發(fā)生率較高，需要密切監(jiān)測(cè)和積極處理。本研究的局限性在于樣本量小，是單中心的回顧性研究，難免存在病例選擇的偏倚，導(dǎo)致兩組存在異質(zhì)性，因此需要更多大樣本多中心研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)替加環(huán)素在HAP 患者治療中的價(jià)值。