邱招鳳，秦江波，常瑋，趙亞會(huì)，郭笑林，陳燦月，顧大成

(1.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院 耳鼻咽喉科,山西 長治 046000; 2.長治醫(yī)學(xué)院研究生院,山西 長治 046000)

咽喉反流(laryngopharyngeal reflux，LPR)是一種與胃或十二指腸內(nèi)容物反流直接或間接作用有關(guān)的上呼吸道組織炎癥疾病，可引起上呼吸道形態(tài)學(xué)改變[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)LPR與咽喉疾病、中耳炎、慢性鼻竇炎、哮喘等一些上呼吸道炎癥疾病相關(guān)[2-3]，而世界上最常見呼吸道疾病之一是變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)，LPR患者常表現(xiàn)為持續(xù)清嗓、咽部異物感、咳嗽、嗓音障礙，AR也可表現(xiàn)為類似癥狀，因此LPR與AR臨床表現(xiàn)上具有一定的相關(guān)性，然而目前關(guān)于兩者相關(guān)性研究較少且存在爭議，本文采用橫斷面研究設(shè)計(jì)，探討LPR與AR相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2019年6月—2020年6月就診于長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院門診疑似LPR的患者中，收集72例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)被納入研究，其中男33例，女39例;年齡20～58歲，平均年齡(43.95±8.85)歲。所有患者均進(jìn)行24h Dx-pH監(jiān)測來診斷LPR，并填寫AR量表評(píng)分(SFAR)問卷來評(píng)估他們的AR狀況。本研究已通過長治醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(RT2021005)，所有患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)為：①具有咽部異物感、梗阻感及發(fā)聲障礙等LPR癥狀之一的疑似LPR患者；②患者理解力無障礙、神志清楚；③年齡在18～60歲的男性或非孕、哺乳女性。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①存在鼻黏膜糜爛、鼻中隔穿孔、急性或慢性鼻竇炎、藥物性鼻炎、萎縮性鼻炎、鼻息肉等鼻部相關(guān)疾?。虎诩韧斜歉]手術(shù)或有鼻外傷等病史；③急性咽喉感染或肺部感染的患者；④近1個(gè)月內(nèi)服用過胃動(dòng)力、抗酸藥物或其他治療咽喉炎的藥物；⑤伴食管腫瘤、食管狹窄及消化性潰瘍的患者；⑥合并慢性感染性疾病、活動(dòng)性肝炎、嗜鉻細(xì)胞瘤、合并心、腦、腎等重要器官嚴(yán)重疾病者；⑦既往有高血壓、高甘油三脂、糖尿病，控制不佳者；⑧不能配合檢查或精神異常的患者。

1.2 方法

1.2.1 Dx-pH監(jiān)測 采用美國Restech公司生產(chǎn)的Dx-pH監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行LPR的確診，所有患者在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下填寫日志，包括進(jìn)餐時(shí)間、臥位時(shí)間及相關(guān)事件(清嗓、咽部異物感、反酸)發(fā)生時(shí)間，運(yùn)用dateview軟件進(jìn)行分析，以直立位pH<5.5、臥位pH<5.0作為LPR的閾值，分析過程中剔除進(jìn)餐時(shí)間，以直立位的pH>9.41和/或臥位pH>6.79為LPR陽性組。

1.2.2 SFAR評(píng)分 Annesi-Maesano及其研究小組開發(fā)的一種可用于人群中診斷AR的篩選工具[4]，該量表已被多個(gè)國家用來進(jìn)行AR流行病學(xué)的研究，Lam等[5]進(jìn)行中文版SFAR效度分析，研究發(fā)現(xiàn)其在中國人群中特異度及敏感度較高，可用于中國人群中預(yù)測AR診斷。它主要包括8個(gè)項(xiàng)目：①除傷風(fēng)或感冒外，在過去12個(gè)月內(nèi)，是否存在打噴嚏、流鼻涕、鼻塞等癥狀；②在過去12個(gè)月內(nèi)，以上鼻內(nèi)問題出現(xiàn)時(shí)，是否同時(shí)出現(xiàn)眼癢、流淚；③在過去12個(gè)月內(nèi)，你在哪個(gè)月內(nèi)或哪季出現(xiàn)以上鼻部的問題；④灰塵、塵螨、花粉、動(dòng)物皮毛等哪些因素可導(dǎo)致或加重你以上鼻部的問題；⑤你是否有其他任何過敏癥狀；⑥你是否曾進(jìn)行過變應(yīng)原測試(SPT、IgE測試)；⑦是否曾經(jīng)被診斷過哮喘、濕疹或AR；⑧家族中是否患有哮喘、濕疹或AR。患者在醫(yī)生指導(dǎo)下完成該量表，總分為16分，等于或大于7分可診斷為AR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析

本研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共72例，研究中所有患者根據(jù)24h Dx-pH監(jiān)測結(jié)果被分為LPR陽性32例，LPR陰性組40例，所有患者均進(jìn)行SFAR量表,評(píng)分0～16分，平均得分為(7.47±4.49)分。根據(jù)SFAR量表，AR陽性組40例，AR陰性組32例，其中LPR陽性組中AR陽性組及陰性組分別為22例及10例，LPR陰性組中AR陽性組及陰性組分別為18例及22例。

2.2 LPR陽性組與LPR陰性組中SFAR量表評(píng)分比較

比較LPR陽性組和陰性組的SFAR得分，兩組之間存在顯著差異(P<0.05)，即陽性組的SFAR總分和項(xiàng)目1、3、4、5的總分顯著高于對(duì)照組(表1)。

表1 LPR陽性組和LPR陰性組SFAR評(píng)分結(jié)果比較 (分，

2.3 LPR陽性組與LPR陰性組中AR陽性率的比較

LPR陽性組中AR陽性22例(68.75%，22/32)，AR陰性10例(31.25%，10/32)，LPR陰性組中AR陽性18例(45%，18/40)，AR陰性22例(55%，22/40)兩組之間有顯著性差異(P<0.05)(表2)。

表2 LPR陽性組與LPR陰性組中AR陽性率的比較 [例(%)]

3 討論

LPR是上呼吸道炎癥最常見和最重要的疾病之一，近年來有研究認(rèn)為LPR與AR可能存在相關(guān)性，但仍存在爭議，Alharethy等[6]學(xué)者認(rèn)為LPR增加了患者對(duì)過敏癥狀的自我評(píng)價(jià)，從而認(rèn)為LPR與AR/喉炎之間存在相關(guān)性。Randhawa等[7]對(duì)15例發(fā)音障礙患者進(jìn)行了LPR和過敏調(diào)查。所有患者均采用反流癥狀指數(shù)(RSI)、反流發(fā)現(xiàn)評(píng)分(RFS)評(píng)估是否患有LPR，用皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)和鼻腔一氧化氮(nitric oxide，NO)水平診斷變態(tài)反應(yīng)，結(jié)論認(rèn)為LPR與變態(tài)反應(yīng)之間無正相關(guān)。Eren等[8]學(xué)者對(duì)就診于變態(tài)反應(yīng)中心108例患者進(jìn)行研究，根據(jù)SPT將患者分為AR陽性組及AR陰性組，使用RFS及RSI量表診斷LPR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AR陽性組與LPR陽性組沒有相關(guān)性，然而本研究對(duì)72例疑似LPR患者通過Dx-pH監(jiān)測將其分為LPR陽性組及陰性組并進(jìn)行SFAR量表評(píng)分將其分為AR陽性組及AR陰性組，發(fā)現(xiàn)LPR與AR存在相關(guān)性。

目前關(guān)于LPR診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議，對(duì)于臨床上如何進(jìn)行鑒別難度較大，由于24h Dx-pH監(jiān)測費(fèi)用較為昂貴、費(fèi)時(shí)和具有侵入性，增加患者咽部不適感，大多數(shù)臨床醫(yī)生很少使用測量儀器來進(jìn)行臨床診斷，按照2015年咽喉反流性疾病診斷與治療專家共識(shí)[9]，本研究主要通過24h Dx-pH監(jiān)測診斷LPR。既往的研究往往采用RSI、RFS量表進(jìn)行LPR的診斷，RFS量表可靠性較低，內(nèi)鏡診斷LPR具有很高的主觀性[10]，AR和LPR引起的喉部癥狀是非特異性的，大多數(shù)喉部表現(xiàn)在這兩種疾病中都可以看到，喉部彌漫性水腫、聲帶水腫、喉部黏液分泌物增多、喉內(nèi)分泌物黏稠、聲帶充血、以及杓區(qū)充血是LPR和過敏共同的臨床表現(xiàn)[11]，這些都是在這兩種情況下最常見的喉部體征。由于RFS、RSI特異性不高，因此容易產(chǎn)生誤差，此外，既往某些研究中樣本量較少，也易對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成影響。本研究中將LPR陽性組及陰性組中SFAR評(píng)分進(jìn)行比較，兩者有顯著差異，LPR陽性組的SFAR量表總分及項(xiàng)目1、3、4和5得分顯著高于LPR陰性組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，從SFAR量表中可以看出第1項(xiàng)是考慮有無打噴嚏、流鼻涕、鼻塞等癥狀，第3項(xiàng)主要是AR是否是季節(jié)性或全年性,第4項(xiàng)主要是否存在變應(yīng)原誘發(fā)AR，第5項(xiàng)是患者自身過敏狀態(tài)的感知，這些發(fā)現(xiàn)不僅證實(shí)了LPR與AR存在一定相關(guān)性，也間接證實(shí)了LPR與AR臨床表現(xiàn)上相關(guān)性的猜想，本研究主要使用客觀的診斷工具去診斷LPR，用主觀診斷工具診斷AR,盡管SPT被用于許多過敏診斷，但關(guān)于它在診斷AR在內(nèi)的過敏反應(yīng)中的準(zhǔn)確性仍然存在爭議,研究人員也未對(duì)其有效性達(dá)成共識(shí)[12]，由于SFAR量表具有操作簡便、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn),本研究是使用SFAR量表進(jìn)行AR診斷從而進(jìn)行其與LPR相關(guān)性研究的探索。

本研究中LPR陽性組與AR陽性組正相關(guān)，在一定程度上說明LPR與AR可能存在相關(guān)性，其具體機(jī)制仍在不斷探索中，胃反流物長期刺激上消化呼吸道黏膜組織可能導(dǎo)致包括鼻炎在內(nèi)的上呼吸道炎癥改變，Pacheco-Galván等[13]認(rèn)為與反流相關(guān)的上呼吸道癥狀存在3種可能的機(jī)制：①反流物質(zhì)(酸性液體、胃蛋白酶及膽鹽等非酸物質(zhì)及氣態(tài)物質(zhì))對(duì)氣道上皮的直接刺激；②酸反流引起的咳嗽反射性變態(tài)反應(yīng)；③食管與氣管的神經(jīng)反射。Loehrl等[14]認(rèn)為反流物對(duì)鼻黏膜的直接有害作用可能導(dǎo)致鼻黏膜炎癥，并引起鼻黏膜水腫和黏膜纖毛功能障礙，最終導(dǎo)致竇口阻塞和感染。Stein等[15]研究發(fā)現(xiàn)胃酸通過迷走神經(jīng)反射刺激食管受體后，可能發(fā)生神經(jīng)炎癥改變，包括上呼吸道黏膜腫脹。從微觀角度上來說，Mori等[16]研究發(fā)現(xiàn)AR鼻黏膜中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-2、MMP-9和MMP-13表達(dá)增加，MMPs-TIMP-1比值高，MMP-9與肥大細(xì)胞、MMP-13與嗜酸性粒細(xì)胞之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。MMPs與TIMPs之間的不平衡可能導(dǎo)致炎性細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞向AR患者鼻黏膜的遷移，提示MMPs在AR中可能起到了積極作用。而在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，Cheng等[17]人發(fā)現(xiàn)胃液可激活小鼠細(xì)胞(RAW264.7)炎性細(xì)胞因子分泌，激活MMP-2、MMP-9。因此LPR對(duì)AR的發(fā)生可能存在促進(jìn)作用?？傊?，根據(jù)本文結(jié)果及既往國內(nèi)外研究，提示LPR與AR存在一定的相關(guān)性，然而具體機(jī)制仍不明確，加之研究的樣本量較少，還需要進(jìn)一步研究。