南鶴 張鋅 楊林

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，吉林 長春 130033)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以滑膜炎為病理基礎(chǔ)，侵蝕外周關(guān)節(jié)的自身免疫炎癥性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞和關(guān)節(jié)功能的喪失，降低患者身體功能、社會生活質(zhì)量及參與度，更給患者個(gè)人、家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔1〕。RA傳統(tǒng)的治療藥物，首先是改善病情的慢作用抗風(fēng)濕藥(DMARDs)，如甲氨蝶呤、來氟米特、艾拉莫德等，其次是糖皮質(zhì)激素、其他腫瘤壞死因子(TNF)-α生物制劑等〔2〕。應(yīng)用上述藥物聯(lián)合治療后RA疾病活動度多可得到明顯控制，但仍有一部分患者對治療藥物反應(yīng)欠佳或者無應(yīng)答，或因藥物不良反應(yīng)不能繼續(xù)用藥，病情因此不能得到有效控制。近年來，Janus激酶(JAK)抑制劑應(yīng)用于治療包括RA在內(nèi)的免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，托法替布是2017年我國已正式批準(zhǔn)用于對甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性RA成年患者治療的藥物〔3〕。它通過有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻斷RA病程中多種致炎細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)〔4,5〕，從而有效的控制RA疾病活動。本文選RA經(jīng)傳統(tǒng)治療藥物治療效果欠佳的老年中重度RA患者，應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合常規(guī)劑量的托法替布治療，評估托法替布治療老年中重度RA的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集20例2019年6月至2020年12月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及入院收治的老年中重度RA患者治療前和治療開始后的2 w、4 w、12 w、52 w的相關(guān)資料。20例患者中男2例，女18例；年齡60～69歲，平均(64.43±5.67)歲；病程3～180個(gè)月，平均(35.6±10.08)個(gè)月；疾病活動性評分(DAS28)3.36～9.16分，平均(5.40±1.19)分，其中DAS28>5.1分有8例，DAS28 3.2～5.1分有12例。20例患者均曾聯(lián)用兩種以上DMARDs藥。其中5例患者曾使用生物制劑：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白4例，阿達(dá)木單抗1例。 入選標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；年齡≥60歲；DAS28>3.2分；患者均經(jīng)過規(guī)范的DMARDs藥物和(或)聯(lián)用TNF-α生物制劑治療，并已經(jīng)停用相關(guān)藥物；患者用藥前均進(jìn)行結(jié)核、腫瘤、常規(guī)免疫的篩查，除外用藥相關(guān)禁忌；患者均自愿簽署知情同意書。

1.2方法 患者均停用其他生物制劑及除甲氨蝶呤以外的DMARDs藥物，采用如下治療方案：托法替布5 mg每天2次口服，甲氨蝶呤7.5～12.5 mg每周 1次口服；如關(guān)節(jié)癥狀明顯，可酌情加用一種非甾體抗炎藥：美洛昔康15 mg每日1次口服。

1.3觀察指標(biāo) 觀察藥物的臨床療效。治療前和治療開始后的2 w、4 w、12 w、52 w，記錄患者腫脹關(guān)節(jié)及疼痛關(guān)節(jié)數(shù)目、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、超敏C-反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP)、疾病活動性評分。DAS28(ESR)=0.56 ×壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)+0.28×腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)+0.70 ×In(ESR)+0.014 ×患者健康狀況評分。DAS28>3.2分表示疾病中高度活動。觀察藥物的不良反應(yīng)：對患者進(jìn)行血常規(guī)全項(xiàng)、肝腎功能評估和檢測。觀察嚴(yán)重感染(包括肺炎、咽炎、腸炎、蜂窩組織炎、泌尿道感染、憩室炎、闌尾炎及帶狀皰疹)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛、頭暈、定向障礙)、胃腸道不適(惡心、嘔吐、腹瀉)、血液系統(tǒng)(血白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、貧血)、肝功轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐升高、心力衰竭、皮疹瘙癢等癥狀的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)；采用M(P25，P75)比較偏態(tài)分布的計(jì)量資料，采用單因素方差分析以及秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間數(shù)據(jù)比較。

2 結(jié) 果

2.1疾病活動性指標(biāo)變化 20例患者在上述藥物治療2 w、4 w、12 w、52 w后關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、DAS28評分、ESR、CRP、RF、抗CCP抗體與治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 RA患者治療不同時(shí)間各指標(biāo)比較

2.2安全性分析 應(yīng)用托法替布治療的患者均未發(fā)生過敏反應(yīng)。僅1例患者治療后出現(xiàn)血白細(xì)胞一過性降低，停藥后恢復(fù)正常。1例患者出現(xiàn)帶狀皰疹病毒的感染，可能與應(yīng)用藥物有關(guān)。

3 討 論

目前研究已發(fā)現(xiàn)，滑膜細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子構(gòu)成復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)，引起了滑膜炎性反應(yīng)及增生，最終導(dǎo)致免疫失衡，上述原因介導(dǎo)RA的病理過程〔6，7〕。 相關(guān)研究亦表明，JAK-STAT信號通路在RA的滑膜組織中亦是高表達(dá)的，該通路的激活，可以產(chǎn)生多種炎性因子及活化免疫細(xì)胞，介導(dǎo)包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種自身免疫性疾病，所以JAK-STAT信號通路已經(jīng)成為RA新的治療靶點(diǎn)〔8，9〕。托法替布是一種小分子抑制劑，通過抑制JAK磷酸化，減少STAT的磷酸化，以此作用于JAK-STAT信號通路，減少下游炎性細(xì)胞因子的合成，從而起到控制RA的作用。托法替布主要抑制JAK1和JAK3，輕度抑制JAK2。JAK1與γ鏈的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10、IL-13、干擾素(IFN)-γ結(jié)合，JAK3與IL-2 Rγ鏈的細(xì)胞因子如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9結(jié)合，從而活化了T淋巴細(xì)胞，從而抑制了JAKs，抑制了JAKs就可以通過抑制細(xì)胞因子IL-2、IL-4，而減少促炎因子的合成，減少滑膜的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-6，減少對核因子(NF)-κB信號通路的激活及減少CD14+單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-8。綜上，經(jīng)過對上述一系列細(xì)胞因子及信號通路的影響，托法替布通過減少T細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞的募集，減少了RA患者滑膜的炎癥及關(guān)節(jié)破壞。

在2016年的EULAR指南中明確提出，對第一種DMARDs藥物未能達(dá)標(biāo)并伴有不良預(yù)后因素的患者，可使用生物制劑或加用托法替布治療〔10～12〕。目前，在一些既往的托法替布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，單用托法替布或者托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，均獲得良好的治療反應(yīng)應(yīng)答率。在更多的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對于DMARDs或者TNF-α抑制劑治療效果欠佳的RA炎患者，托法替布對活動性RA都能得到顯著的治療反應(yīng)應(yīng)答率。應(yīng)用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，首先能夠明顯減輕中重度RA患者的關(guān)節(jié)癥狀，其次逐漸降低其疾病活動度，且治療起效快。本研究發(fā)現(xiàn)亦得出上述結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)：托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療能減輕老年中重度 RA患者仍可獲得上述結(jié)論。所有患者雖既往雖曾應(yīng)用多種藥物治療，但仍能得到良好的治療應(yīng)答率。在服藥2 w后關(guān)節(jié)癥狀均出現(xiàn)改善，在藥物初始治療后的4 w即有3例患者達(dá)到低疾病活動度，而另1例患者達(dá)到臨床緩解。在整個(gè)52 w的治療過程中，RA患者的關(guān)節(jié)癥狀都得到有效控制，且得到一個(gè)穩(wěn)定的低疾病活動度或臨床緩解。在整個(gè)52 w的治療過程中，監(jiān)測RA患者4 w、12 w及52 w的抗CCP抗體均呈直線下降，提示其治療的獨(dú)特性，但本研究中樣本量少，特定老年人群，在擴(kuò)大樣本量及人群中是否也能得到上述結(jié)論有待于進(jìn)一步研究。

JAK3介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的成熟，亦可使淋巴細(xì)胞數(shù)目下降，所以托法替布在臨床使用仍有一定不良反應(yīng)，增加感染及腫瘤的機(jī)會，因此臨床應(yīng)用還需要注意用藥的安全性〔13～15〕。托法替布的使用可引起感染風(fēng)險(xiǎn)增高，各種機(jī)會性感染(上呼吸道感染、鼻咽炎、胃腸炎、肺炎)、肺及淋巴結(jié)結(jié)核均可見，報(bào)道最常見的為皰疹病毒感染。另外還要注意淋巴瘤及其他腫瘤，同時(shí)還可能引起血白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血，血脂與肝酶異常，個(gè)別人還有頭痛、頭暈及定向障礙，惡心、嘔吐及腹瀉等。而本研究尚未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)對托法替布的過敏反應(yīng)，胃腸道癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，僅1例患者出現(xiàn)一過性血白細(xì)胞減少，但為中性粒細(xì)胞減少，亦不能除外患者合并一過性感染所致，停藥后即恢復(fù)。1例患者出現(xiàn)帶狀皰疹病毒的感染，考慮其可能與應(yīng)用藥物有關(guān)，但仍要考慮到本研究中老年患者身體基礎(chǔ)薄弱、抵抗力低、基礎(chǔ)疾病多，且既往應(yīng)用多種抗風(fēng)濕藥物等因素。治療后癥狀好轉(zhuǎn)，未影響進(jìn)一步應(yīng)用托法替布，且后未再出現(xiàn)感染情況。另外，20例老年患者應(yīng)用托法替布52 w，未出現(xiàn)血小板減少，貧血、肝功轉(zhuǎn)氨酶升高、腎臟血肌酐升高等不良反應(yīng)?？紤]該藥具有良好的安全性?？稍诶夏闞A患者中長期應(yīng)用。

托法替布為口服的小分子靶向藥物治療RA，對比其他TNF-α靜脈或皮下注射生物制劑，儲存及使用方便，患者接受度高。且托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤對中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在傳統(tǒng)DMARDs藥物聯(lián)合和(或)加用其他TNF-α生物制劑反應(yīng)不佳時(shí)的一種良好的治療手段，且安全性高。但是本研究入組例數(shù)較少，特定人群，上述結(jié)果有待擴(kuò)大樣本例數(shù)和人群以進(jìn)一步驗(yàn)證。