張思娜, 陳兢芝, 徐丹, 徐鋼, 李先明, 陳善義*

(1. 暨南大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院/深圳市人民醫(yī)院 腫瘤放療科， 廣東 深圳 518020; 2. 香港大學(xué) 深圳醫(yī)院 腫瘤放療科， 廣東 深圳 518000)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是起源于鼻咽上皮尤其最常好發(fā)于咽隱窩的一種頭頸部惡性腫瘤，常見于我國南方地區(qū)[1]，其發(fā)病機(jī)制與EB病毒(Epstein-Barr virus)感染有關(guān).根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)報(bào)道，2020年全球統(tǒng)計(jì)新增鼻咽癌病例約13.3萬例，死亡病例數(shù)達(dá)8.0萬例[2].遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗的主要原因，也是鼻咽癌治療的主要挑戰(zhàn).據(jù)報(bào)道約有4%的鼻咽癌患者初診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3-4].初治轉(zhuǎn)移性NPC較療后繼發(fā)轉(zhuǎn)移NPC的預(yù)后更差、生存時(shí)間更短[5-7].《頭頸部鱗癌綜合治療：中國專家共識2013版》中根據(jù)當(dāng)時(shí)專家共識及隨后各年度改進(jìn)的指南或共識推薦初診轉(zhuǎn)移NPC患者以接受鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗靶向治療為主[8].但目前仍尚無針對初診轉(zhuǎn)移NPC的治療指南.配合免疫治療的臨床研究正在積極地開展，盡管取得了較好的近期療效，但能否提高遠(yuǎn)期療效仍未明確[9-11].本研究對一組初診轉(zhuǎn)移NPC進(jìn)行回顧性分析，以探討適用于初診轉(zhuǎn)移NPC生存獲益的治療模式.

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2004年9月至2015年9月期間在深圳市人民醫(yī)院腫瘤放療科住院初診符合美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer， AJCC)第6版ⅣC 期的鼻咽癌患者，同時(shí)滿足納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共計(jì)56例.

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)鼻咽原發(fā)灶病理均為鼻咽非角化未分化鱗癌；(2)根據(jù)AJCC第6版(2002年出版)[12]初診診斷為ⅣC期鼻咽癌；(3)轉(zhuǎn)移病灶通過兩種或以上影像學(xué)檢查相互印證確診(包括MRI、PET-CT、CT、ECT等)或經(jīng)病理確診證實(shí)轉(zhuǎn)移；(4)至少接受一種抗腫瘤治療.

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)未接受任何抗腫瘤治療的患者；

(2)資料缺失的患者.

1.3 研究方法

1.3.1 分組方法

將納入的56例患者根據(jù)治療方案不同分為系統(tǒng)化療組(A組)、系統(tǒng)化療+同步放化療組(B組)、系統(tǒng)化療+同步放化療+局部治療組(C組).

A組：只接受全身系統(tǒng)化療治療，而未接受同步放化療或轉(zhuǎn)移灶局部治療.該組化療方案均為以鉑類為基礎(chǔ)的三聯(lián)或二聯(lián)化療，共納入15名患者.

B組：在全身系統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上，接受鼻咽原發(fā)灶同步放化療，共納入17名患者.

C組：在全身系統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上，接受鼻咽原發(fā)灶同步放化療及轉(zhuǎn)移灶局部治療，共納入24名患者.

1.3.2 治療前評估

所有患者均有進(jìn)行抗腫瘤治療前血常規(guī)、肝腎功能等檢測及一般情況評估，對轉(zhuǎn)移灶部位及個(gè)數(shù)的檢查包括全身PET-CT掃描(43.8%)、全身骨ECT掃描(35.4%)，鼻咽+頸MRI，頸胸腰椎MRI、上腹部MRI及胸部CT、EB病毒DNA檢測等.治療結(jié)束后定期復(fù)查及相應(yīng)對癥支持治療.

1.3.3 治療方案

(1)系統(tǒng)化療 所有系統(tǒng)化療方案均為以鉑類為基礎(chǔ)的三聯(lián)或二聯(lián)化療，化療方案為：多西他賽(75 mg/m2i.v d1)聯(lián)合順鉑(75 mg/m2i.v d1)聯(lián)合或不聯(lián)合替吉奧(60 mg bid d1～14)，21 d為1個(gè)周期，計(jì)6周期.

(2)同步放化療 鼻咽原發(fā)灶放療技術(shù)早期為低熔點(diǎn)鉛塊二維放療．2006年后則為調(diào)強(qiáng)放射治療及容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)治療．放療靶區(qū)范圍包括鼻咽原發(fā)灶、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、鼻咽周圍結(jié)構(gòu)及頸部預(yù)防區(qū).給予腫瘤區(qū)(gross target volume， GTV)總劑量(dose of total, DT)：68～70Gy/32～33次，5次/周；臨床靶區(qū)-1(clinical target volume-1， CTV1)DT：60Gy/32～33次，5次/周；臨床靶區(qū)-2(clinical target volume-2， CTV2)DT：54Gy/32～33次，5次/周．同步化療方案主要為順鉑100 mg/m2d1 q3w或洛鉑30 mg/m2d1 q3w.

(3)局部治療 轉(zhuǎn)移灶局部治療的方法主要為局部放療、射頻消融、手術(shù)治療等.其中18例骨轉(zhuǎn)移灶行局部放療DT:30 Gy～70 Gy/10～35f；2例肝臟轉(zhuǎn)移灶在系統(tǒng)化療間期行介入射頻消融術(shù)；3例腋窩/上縱隔轉(zhuǎn)移灶行局部放療DT：45～70 Gy/25～35f，1例骨轉(zhuǎn)移灶在系統(tǒng)化療間期行椎體固定減壓成形術(shù).

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究的終點(diǎn)為生存時(shí)間，生存時(shí)間段為自診斷之日起至死亡發(fā)生或失聯(lián).所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，Kaplan-Meier方法計(jì)算生存率，Pooled over strata方法進(jìn)行3組合并比較，Pairwise over strata方法進(jìn)行各組間比較，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.卡方檢驗(yàn)進(jìn)行性別、卡氏評分(karnofsky performance status， KPS)、T分期、N分期、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)的基線特征分布比較.One-Way ANOVA進(jìn)行三組間平均年齡的比較.

2 結(jié)果

2.1 總體治療效果統(tǒng)計(jì)

納入分析的56例初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，中位生存時(shí)間為21個(gè)月(范圍2～187個(gè)月)，2、3、5年生存率分別為44.6%、25.0%及10.7%，總生存曲線詳見圖1.所有患者以完成治療后通過影像學(xué)資料進(jìn)行療效評估，完全緩解率(complete response, CR)、部分緩解率(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定率(stable disease, SD)、疾病進(jìn)展率(progressive disease, PD)分別為19.1%、61.7%、6.4%、12.8%，客觀反應(yīng)率達(dá)80.8%.

圖1 全組56例初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的總生存曲線

2.2 3組患者基線數(shù)據(jù)比較

對3組患者的平均年齡、性別、KPS評分、T分期、N分期、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)等特征在基線時(shí)的分布較均衡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1).

2.3 3組生存率的比較

A、B、C組的中位生存時(shí)間分別為12個(gè)月、21個(gè)月、28個(gè)月，3組合并比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001).A組的2年生存率為6.7%，3年及5年生存率未獲得.B組的2年生存率(41.2%)高于A組(6.7%)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020).C組的2年生存率(66.7%)高于A組(6.7%)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001).C組的2、3、5年生存率(66.7%、45.8%、20.8%)均高于B組(41.2%、17.6%、5.9%)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025).3組生存曲線詳見圖2.

表1 3組患者在基線時(shí)的特征數(shù)據(jù)比較

3組生存時(shí)間之間比較，P<0.001.Compared the survival time among three groups，P<0.001.

3 討論

本研究中初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌全部患者的中位生存時(shí)間為21個(gè)月，2、3、5年生存率分別為44.6%、25.0%及10.7%. 3組的平均年齡、性別、KPS評分、T分期、N分期、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)等基線數(shù)據(jù)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線特征分布較均衡.本研究針對初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，單純系統(tǒng)化療組患者的2年生存率僅為6.7%，而在系統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上加同步放化療，2年生存率可提高34.5%，達(dá)41.2%，3年、5年生存率分別達(dá)17.6及5.9%.在系統(tǒng)化療及同步放化療的基礎(chǔ)上，加轉(zhuǎn)移灶局部治療，對比未添加局部治療者，其3年、5年生存率分別提高38.2%及14.9%，分別達(dá)45.8%及20.8%.本研究發(fā)現(xiàn)即使對于初診已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，原發(fā)灶同步放化療及轉(zhuǎn)移灶局部治療的應(yīng)用仍能延長患者的生存時(shí)間，使患者生存獲益.

轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一般預(yù)后較差，本研究主要目的為探討不同的治療方式對初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者預(yù)后的影響，尋求對患者有益的治療模式，使初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌群體獲得最大的生存獲益.對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，傳統(tǒng)的治療主要以姑息性化療為主[13]，主要目標(biāo)為改善生存質(zhì)量，預(yù)后較差.近幾年的研究提示對初診寡轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，4～6周期的化療、原發(fā)灶放化療、局部轉(zhuǎn)移灶治療是預(yù)后積極因素[14-15].轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行以多種抗腫瘤手段聯(lián)合的綜合治療是大勢所趨，盡管抗腫瘤治療的目標(biāo)是治愈癌癥，但是由于腫瘤的異質(zhì)性，為所有初診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者提供“達(dá)到根治”的治療方法目前是不太可能的.是否所有隱藏在體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞都需全部消滅尚有待觀察[16].本團(tuán)隊(duì)希望將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過積極治療后轉(zhuǎn)化為與瘤共存患者，期望體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷低到不足以影響生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)患者長期生存.因此多種抗腫瘤手段聯(lián)合應(yīng)用于初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌而有效延長生存時(shí)間的綜合治療模式的探討勢在必行.

一項(xiàng)針對非轉(zhuǎn)移性局部晚期鼻咽癌的Meta分析中對19個(gè)試驗(yàn)及4806名非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者進(jìn)行分析[17]，提示放療加化療可提高鼻咽癌患者的總生存期，而這種獲益僅限于接受同期放化療的患者.放療加化療組的危險(xiǎn)比為放療不加化療組的0.79，5年生存率提高6.3%.該研究還指出，化療時(shí)機(jī)對治療獲益的作用顯著，支持同期化療伴輔助化療或不伴輔助化療，但不支持單獨(dú)使用化療或輔助化療.非轉(zhuǎn)移性局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行同步放化療已成為共識.2019版NCCN指南中建議轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者進(jìn)行同步放化療或先行以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療后再行同期放化療.在本研究針對初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中，A組(單純系統(tǒng)化療)與B組(系統(tǒng)化療+同步放化療)的組間比較生存時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在系統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上，加同步放化療比單純系統(tǒng)化療提高34%的2年生存率.

在缺乏有效的系統(tǒng)治療的情況下，對于轉(zhuǎn)移性疾病，無論是在消除所有轉(zhuǎn)移灶方面，還是在腫瘤通過微轉(zhuǎn)移快速傳播的特征方面，局部治療往往被認(rèn)為是無效的.然而，在接受有效的系統(tǒng)治療的部分患者中表現(xiàn)出無新轉(zhuǎn)移灶生成，并在數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)無疾病進(jìn)展生存.其原因可能是因?yàn)橄到y(tǒng)治療抑制了微轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展，甚至是根除了微轉(zhuǎn)移灶，從而阻止了尚未發(fā)現(xiàn)的其他潛在轉(zhuǎn)移灶的生成.因此，在獲得有效的系統(tǒng)治療后獲得更長生成時(shí)間的前提下，使得局部治療根除肉眼可見或影像學(xué)可見的轉(zhuǎn)移灶成為可能[16].局部治療的方式主要包括手術(shù)、射頻消融及立體定向放射技術(shù).一組有關(guān)射頻消融聯(lián)合化療治療鼻咽癌肝內(nèi)寡轉(zhuǎn)移灶的傾向評分匹配分析的研究報(bào)道[18]，化療聯(lián)合射頻消融組患者的5年生存率為29.5%，單純化療組的5年生存率為10.1%，聯(lián)合治療組的生存率明顯高于單純化療組.該研究通過傾向評分匹配后，從不同治療組中選取基線特征匹配良好的肝寡轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者37對，其中化療—消融聯(lián)合治療方案中的OS和PFS的調(diào)整危險(xiǎn)比為0.53(95%CI為0.30～0.93)和0.60(95%CI為0.36～0.97)，提示射頻消融聯(lián)合化療方案為肝轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者提供改善生存的機(jī)會(huì).在本研究中，在系統(tǒng)化療基礎(chǔ)上同步放化療聯(lián)合局部治療的5年生存率為20.8%，同步化療不聯(lián)合局部治療的5年生存率5.9%，同步放化療聯(lián)合局部治療顯著提高生存率.本研究患者總體5年生存率偏低，主要與患者初診時(shí)轉(zhuǎn)移病灶個(gè)數(shù)、轉(zhuǎn)移器官個(gè)數(shù)較多相關(guān).

如前所述，初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者單純系統(tǒng)化療顯然不能使生存獲益，本研究期望將多種有效的治療方法綜合應(yīng)用形成一種治療模式，通過不同的作用機(jī)制多方面抑制腫瘤進(jìn)展.有效、足周期的化療不僅可控制原發(fā)灶的進(jìn)展，且可抑制微轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，甚至是根除遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移病灶，降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)[16]；對原發(fā)灶足劑量放療加同期化療，減少局部復(fù)發(fā)；在有效的系統(tǒng)治療的前提下，對轉(zhuǎn)移灶行局部治療從而消滅肉眼或影像學(xué)可見的轉(zhuǎn)移病灶.通過以上提及的多種治療方式的結(jié)合，期望對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者能在原發(fā)灶、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶及微轉(zhuǎn)移等方面得到有效控制甚根除部分病灶，即使治療后仍有部分病灶或微轉(zhuǎn)移灶無法完全消除，期望盡量減少其對生活質(zhì)量的影響，形成“與瘤共存”的狀態(tài)，盡可能延長生存時(shí)間.

近年來國內(nèi)外針對鼻咽癌的靶向治療和免疫治療盛行，2017年，具有里程碑意義的KEYNOTE-028試驗(yàn)[9]首次報(bào)道，帕博利珠單抗(pembrolizumab)單藥治療在PD-L1陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性.免疫治療聯(lián)合放、化療及局部治療可否進(jìn)一步使轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者獲益？免疫治療在綜合治療中又因如何應(yīng)用？這需要更多的研究數(shù)據(jù)支持.本研究的不足之處在于這是一個(gè)小樣本的回顧性分析，由于樣本量少，發(fā)生I類錯(cuò)誤及II類錯(cuò)誤的概率增加，本研究納入的研究對象中轉(zhuǎn)移的部位、局部治療的具體手段不一，亦可能影響研究結(jié)果，且回顧性分析循證醫(yī)學(xué)等級較低.因此，在未來需進(jìn)行大樣本的多中心、前瞻性研究以進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性.

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，在系統(tǒng)化療及同步放化療的基礎(chǔ)上，行轉(zhuǎn)移灶局部治療延長了初診轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的生存時(shí)間，但尚需臨床進(jìn)一步觀察研究.

作者貢獻(xiàn)聲明

張思娜：設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)，撰寫論文；陳兢芝：收集數(shù)據(jù)；徐丹：收集數(shù)據(jù)；徐鋼：修改論文；李先明：提出研究思路；陳善義：提出研究思路，修改論文.

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突.