劉 丹， 符祥俊， 陳文婷， 孟 燦

(海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院血液內(nèi)科， 海南 ?？?570311)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是因機(jī)體自身免疫功能異常，血小板自身抗體或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞過多或巨核細(xì)胞生成障礙，造成患者血小板數(shù)量減少的獲得性出血性疾病[1,2]。目前該病的治療目的是一方面是阻止血小板過度破壞，一方面是促進(jìn)血小板生成，從而提升并維持血小板計(jì)數(shù)(blood platelet，PLT)在安全范圍內(nèi)，一線治療為糖皮質(zhì)激素治療，但約11%～35%為難治性ITP，患者體內(nèi)存在血小板特異性抗體，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)遭到破壞造成血小板減少，激素治療療效差，還有部分患者停藥后復(fù)發(fā)，仍需采取二線藥物治療[3]。重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)、利妥昔單抗治療均為成人ITP的二線治療藥物，二者作用互補(bǔ)、作用時(shí)間窗互補(bǔ)，聯(lián)合治療或可進(jìn)一步提高療效，但目前研究較少[4]。本研究分析rhTPO聯(lián)合治療激素治療無效或復(fù)發(fā)的成人IPT的療效，供臨床參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：研究對(duì)象為我院2016.6～2020.6收治的198例ITP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：以《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(shí)(2016年版)》[5]為診斷依據(jù)：排除自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、骨髓增生異常、感染等引起的等繼發(fā)性血小板減少癥，或藥物誘導(dǎo)、妊娠等其他原因引起的血小板減少，至少2次血常規(guī)檢查顯示PLT減少而血細(xì)胞形態(tài)無異常，骨髓檢查顯示巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙；年齡>18歲；病程>3個(gè)月；經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)糖皮質(zhì)激素治療方案初治4周后無效或治療有效而復(fù)發(fā)，不宜或不接受切脾術(shù)，或切脾術(shù)后無效或切脾治療有效后復(fù)發(fā)；臨床資料完整且或獲得利妥昔單抗治療后12周的完整隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前21d內(nèi)接受過環(huán)磷酰胺、長春堿等其他二線ITP治療；合并嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤等重疾；肝腎功能異常；有血栓病史；合并急性感染；妊娠或哺乳期女性。研究采用回顧性分析法，198例患者根據(jù)治療方案差異分組，再進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，獲得一般資料均衡的對(duì)照組61例和研究組63例。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法：①治療方法：對(duì)照組患者給予利妥昔單抗注射液(Roche Diagnostics GmbH，注冊證號(hào)S20160030，500 mg/50mL)靜脈滴注，劑量為375 mg/m2，每周1次，于第1、8、15、22天滴注，共治療4周。研究組患者應(yīng)用rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗治療，利妥昔單抗治療同對(duì)照組，應(yīng)用rhTPO(沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20050049，7500U/1mL)皮下注射，每次劑量為300U/kg，第1～14天每天應(yīng)用1次，隨后根據(jù)患者血小板計(jì)數(shù)水平降低給藥頻率每周1～3次，使PLT維持≥50×109L-1即可，第30天停藥。兩組患者治療后均住院觀察3周，出院后定期于門診隨訪，治療結(jié)束后每月隨訪1次，隨訪至利妥昔單抗治療后第12周。②傾向性評(píng)分匹配：198例患者根據(jù)治療方案分為對(duì)照組和研究組，通過logistics回歸分析法分析患者一般資料，剔除一般資料不均衡的患者，最終獲得對(duì)照組61例和研究組63例，匹配后的兩組患者資料均衡可比(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3觀察指標(biāo)：①臨床療效和起效時(shí)間：參照診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]根據(jù)患者治療后的PLT水平評(píng)價(jià)療效：PLT≥100×109L-1且無出血判定為完全反應(yīng)；PLT≥30×109L-1且較基礎(chǔ)PLT增加2倍，無出血，判定為有效；PLT<30×109L-1或PLT較基礎(chǔ)值增加未達(dá)2倍或有出血判定為無效；判定完全反應(yīng)或有效時(shí)均至少檢測2次，每次檢測間隔≥7d；統(tǒng)計(jì)患者起效時(shí)間，起效時(shí)間為用藥治療后首次達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間；②血小板計(jì)數(shù)(PLT)變化；于治療前及治療1周、2周、4周、8周、12周檢測患者PLT水平；③凝血功能：治療前及治療后，檢測凝血指標(biāo)部分活化凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)；④不良反應(yīng)：治療期間，統(tǒng)計(jì)患者有無發(fā)熱、肌肉酸痛、血糖或血壓升高、消化道潰瘍等藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效和起效時(shí)間比較：經(jīng)治療，研究組和對(duì)照組患者臨床總有效率為68.85%和80.95%(P>0.05)，但研究組患者完全反應(yīng)率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，起效時(shí)間顯著短于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效和起效時(shí)間比較

2.2兩組患者PLT變化情況比較：兩組患者治療1周、2周、4周、8周、12周的PLT水平較治療前均提高(P<0.05)，且研究組治療2周、4周、8周、12周的PLT水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者PLT變化情況比較

2.3兩組患者凝血功能比較：兩組患者各項(xiàng)凝血指標(biāo)組內(nèi)治療前后比較、組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組患者凝血功能比較

2.4兩組患者不良反應(yīng)情況比較：治療期間，對(duì)照組和研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率(19.67% vs 25.40%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較(n)

3 討 論

ITP成年人年發(fā)病率為4.5/10萬～9.5/10萬，近年發(fā)病率呈明顯增長趨勢。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、多樣化，迄今尚未完全明確，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ITP發(fā)病與患者機(jī)體內(nèi)自身抗體介導(dǎo)的血小板被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過度吞噬破壞有關(guān)，免疫異常是ITP的重要發(fā)病機(jī)制[6]。ITP主要臨床表現(xiàn)為外周PLT減少，伴或不伴皮膚黏膜出血，尚無根治手段，通過一線治療藥物腎上腺糖皮質(zhì)激素的治療可提升并控制PLT水平恢復(fù)正常范圍，但仍存在部分成人患者是激素治療無效的或撤減困難病情反復(fù)，需要采取二線治療[7]。

對(duì)于激素治療無效的或撤減困難病情反復(fù)的ITP可應(yīng)用免疫抑制劑、促血小板生成藥物、抗CD20單克隆抗體等二線藥物治療，其中利妥昔單抗是能夠靶向清除CD20+的B細(xì)胞的單克隆抗體，其通過抑制血小板自身抗體的分泌能夠減少機(jī)體內(nèi)的血小板破壞，屬于非切脾的去B細(xì)胞方法[8]；此外，聶牧[9]等研究指出利妥昔單抗可通過調(diào)整T細(xì)胞功能減少血小板破壞，但其起效時(shí)間較長，或可考慮通過聯(lián)合用藥縮短起效時(shí)間。而從起效時(shí)間方面考慮，rhTPO通過基因重組技術(shù)獲得，其藥理作用與內(nèi)源性血小板生成素相同，起效時(shí)間短，能夠促進(jìn)早期巨核細(xì)胞系祖細(xì)胞增殖分化，調(diào)節(jié)血小板生成的各個(gè)環(huán)節(jié)，促進(jìn)血小板的生成，特異性提高血小板水平。還有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[10]表明，rhTPO也能夠改善免疫性血小板減少癥小數(shù)的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞功能，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，使ITP患者停藥后仍能保持PLT穩(wěn)定。從上述研究已知的利妥昔單抗和rhTPO治療ITP的作用機(jī)制和作用時(shí)間來看，前者減少血小板破壞、起效時(shí)間長，后者促進(jìn)血小板生成、起效時(shí)間短，二者作用機(jī)制與作用時(shí)間能夠優(yōu)勢互補(bǔ)。國內(nèi)已有研究[11]證實(shí)，相較于利妥昔單抗治療，利妥昔單抗聯(lián)合rhTPO治療難治性免疫性血小板減少癥療效更好，日本研究[12]也指出血小板受體激動(dòng)劑和利妥昔單抗治療ITP是安全有效的，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值，但目前二者聯(lián)合治療ITP的相關(guān)研究較少，仍需臨床研究驗(yàn)證聯(lián)合治療方案的有效性與安全性。本研究回顧性分析分別以利妥昔單抗治療、rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗治療的ITP患者臨床資料，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的研究組患者與利妥昔單抗治療的對(duì)照組患者臨床治療有效率無明顯差異，但研究組患者完全反應(yīng)率更高，起效時(shí)間更短，PLT水平改善更明顯，說明ITP治療中，rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗治療的方案能夠提升療效、縮短療程，在迅速提升PLT水平方面具有明顯優(yōu)勢，這與兩種藥物的治療機(jī)制與作用時(shí)間互補(bǔ)，聯(lián)合治療時(shí)可發(fā)揮協(xié)同增效作用有關(guān)。此外，ITP出血既與患者外周血小板的質(zhì)和量有關(guān)，也與機(jī)體凝血機(jī)制障礙有關(guān)，評(píng)價(jià)ITP患者治療過程中凝血功能的變化對(duì)防治患者出血癥狀具有重要意義。本研究中，兩組患者治療期間凝血指標(biāo)APTT、PT、FIB水平均無明顯變化，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，表明rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗治療ITP對(duì)凝血功能無不良影響，安全性較高。但本研究屬于回顧性分析，納入的樣本量較少，仍存在一定局限性，有待擴(kuò)大樣本量開展前瞻隨機(jī)多中心研究。

綜上所述，rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗是治療激素?zé)o效或復(fù)發(fā)性ITP有效且安全的聯(lián)合方案，能夠迅速提升PLT水平，不影響患者凝血功能，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。