陳丹陽，李艷艷，唐穎馨，白霜，王靖萱，潘超，唐洲平

抗GQ1b抗體綜合征（anti-GQ1b antibody syndrome）的概念由M Odaka等[1]在2001年首次提出，是由空腸彎曲菌、嗜血桿菌、巨細(xì)胞病毒等微生物通過分子模擬機(jī)制損傷中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，以在血清中可測得抗GQ1b抗體為重要特征的自身免疫性連續(xù)性疾病譜[1,2]。其主要臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失、眼內(nèi)、外肌麻痹、意識障礙等。該病可見于各個(gè)年齡段，患者癥狀復(fù)雜且常出現(xiàn)重疊現(xiàn)象，增加了臨床分型的難度[3]。本文報(bào)道1例急性孤立單側(cè)眼內(nèi)肌麻痹伴顱內(nèi)病變的抗GQ1b抗體綜合征，伴血清抗GQ1b IgM抗體陽性，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對這類疾病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，女性，40歲，因“急性發(fā)作右眼視物模糊1 d”入院?；颊咴?周前熬夜后出現(xiàn)上呼吸道感染癥狀，伴頭暈和虛弱，無發(fā)熱、頭痛、腹瀉等其他不適，休息后自行好轉(zhuǎn)。昨日晨起時(shí)發(fā)現(xiàn)右眼視物模糊，左眼無異常，無視物重影，無眼瞼下垂，無疼痛腫脹，無肢體活動障礙等其他不適。既往高血壓病史，否認(rèn)糖尿病及其他病史。入院后神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，高級皮質(zhì)功能正常，雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)直徑約4.0 mm，對光反射遲鈍；左側(cè)直徑約1.5 mm，對光反射靈敏。右眼視力下降，視野無缺損。雙側(cè)眼球各向活動正常。余顱神經(jīng)查體正常。四肢感覺、運(yùn)動查體正常，腱反射等稱引出，共濟(jì)運(yùn)動正常。

入院檢查眼底結(jié)果正常。血常規(guī)、糞常規(guī)、凝血4項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能全套均未見明顯異常。尿液常規(guī)分析結(jié)果顯示：紅細(xì)胞1+，尿葡萄糖+。血生化全套結(jié)果顯示：總膽固醇6.47 mmol/L，甘油三酯2.40 mmol/L，低密度脂蛋白4.64 mmol/L，尿酸370.7 umol/L，同型半胱氨酸15.1μmol/L，葡萄糖7.24 mmol/L，糖化血紅蛋白6.1%。自身抗體篩查提示抗核抗體陽性（核均質(zhì)型，1∶100）。急查頭部CT未見明顯異常；頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查示：左側(cè)海馬及丘腦區(qū)見小片狀長T1長T2高T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）信號灶，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）上呈高信號，增強(qiáng)未見明顯強(qiáng)化，見圖1；頭頸部CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）檢查未見明顯異常?；颊哳^部MRI表現(xiàn)與腦梗死病灶相似，但臨床癥狀與病灶不符，考慮腫瘤、炎性脫髓鞘性、免疫性等疾病可能。進(jìn)一步完善檢查，視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）未見明顯異常；體感誘發(fā)電位（somatosensory evoked potentials，SEP）結(jié)果顯示雙下肢感覺通路傳導(dǎo)障礙。腦脊液檢查和頸髓、胸髓MRI未見明顯異常。入院第6天同時(shí)送檢患者的血與腦脊液標(biāo)本，結(jié)果顯示：血清抗人神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測顯示抗GQ1b IgM抗體滴度升高（++），IgG抗體滴度正常，而腦脊液抗GQ1b IgG及IgM抗體滴度均正常，見圖2；其他血與腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體（GT1b、GD1a、GD1b、GM1、GM2、GM3）和脫髓鞘抗體（NMO、MBP、MOG）均為陰性。

圖1 本例患者頭部MRI影像

圖2 抗GQ1b抗體陽性神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜圖

本例最終診斷為抗GQ1b抗體綜合征，臨床分型為不完全形式的Miller-Fisher綜合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）（急性瞳孔散大亞型）。診斷依據(jù)：①抗GQ1b抗體綜合征的確診依據(jù)為血清抗GQ1b抗體陽性[4]。②符合急性瞳孔散大亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)新的分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，MFS各亞型的確診需要符合相應(yīng)的臨床特征關(guān)鍵點(diǎn)（急性瞳孔散大亞型的臨床特征關(guān)鍵點(diǎn)為麻痹性瞳孔散大、無共濟(jì)失調(diào)及無嗜睡）并存在支持依據(jù)（血清抗GQ1b抗體陽性），且需除外其他疾病。本例無意識障礙、錐體束受損體征，頭顱MRI未提示腦干異常信號，故排除Bickerstaff’S腦干腦炎（Bickerstaff’s brainstem encephalitis，BBE）及腦干梗死的診斷；無肉毒桿菌流行病學(xué)史，且不伴相關(guān)中毒癥狀，故排除肉毒桿菌中毒的診斷；無Wernicke腦病眼球運(yùn)動障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、精神意識障礙的典型臨床三聯(lián)癥及影像學(xué)表現(xiàn)，故排除Wernicke腦病的診斷。

給予患者靜脈注射丙種球蛋白5 d（400 mg/kg/d），其右眼視物模糊癥狀好轉(zhuǎn)，但右眼瞳孔直徑仍大于左側(cè)。患者出院后口服醋酸潑尼松片繼續(xù)治療。3個(gè)月后患者再次入院復(fù)查，視物模糊癥狀消失，偶有頭昏，無其他特殊不適，查體雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)3.0 mm，左側(cè)1.5 mm，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。復(fù)查神經(jīng)節(jié)苷脂抗體顯示，血清抗GQ1b IgM抗體陽性（+），滴度較3月前減低。繼續(xù)隨診。

1.2 方法

搜集文獻(xiàn)并分析。使用Pubmed數(shù)據(jù)庫,輸入關(guān)鍵詞“anti-GQ1b antibody和isolated mydriasis或isolated internal ophthalmoplegia”，檢索時(shí)間截止至2020年12月8日，對檢索結(jié)果逐篇人工核查，獲得所有表現(xiàn)為孤立眼內(nèi)肌麻痹（不伴眼外肌麻痹）的抗GQ1b抗體綜合征的病例報(bào)道。對符合條件的病例，從性別、發(fā)病年齡、臨床分型、前驅(qū)感染類型、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后等各方面進(jìn)行描述性研究分析。

2 結(jié)果

共獲得7篇符合條件的文獻(xiàn)[6-12]，包含7例患者，平均年齡33歲（21～53歲），男女比例為4:3。①臨床分型：4例為MSF，1例為BBE，2例未明確分型。②前驅(qū)感染類型：6例患者存在前驅(qū)感染，其中3例為呼吸道感染，2例為腹瀉，1例存在不明原因的前驅(qū)發(fā)熱癥狀。③癥狀：6例主要表現(xiàn)為孤立的雙側(cè)眼內(nèi)肌麻痹而無眼外肌麻痹；1例以孤立的眼內(nèi)肌麻痹為獨(dú)立首發(fā)癥狀，隨著病程進(jìn)展出現(xiàn)眼外肌麻痹及MFS其他典型癥狀；3例出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)；5例腱反射減弱，1例腱反射增強(qiáng)，1例腱反射正常；6例對光反射減弱，1例對光反射情況不詳；其他伴隨癥狀包括頭暈、頭痛等。④實(shí)驗(yàn)室檢查：7例患者均進(jìn)行腦脊液檢查，其中1例出現(xiàn)腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象；7例均有血清抗GQ1b IgG抗體陽性。⑤影像學(xué)檢查：5例接受頭顱MRI檢查，結(jié)果均未見明顯異常。⑥治療及預(yù)后：1例接受免疫吸附血漿凈化治療，1例接受靜脈注射丙種球蛋白5 d[400mg/kg/d]治療，2例接受激素沖擊治療，3例未接受治療。7例患者均完全康復(fù)，預(yù)后較好。

3 討論

抗GQ1b抗體綜合征的說法最早由M Odaka等[1]在2001年首次提出，包括MFS、有眼外肌麻痹的吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）、BBE和急性眼肌麻痹?？笹Q1b抗體綜合征的頭部MRI檢查多正常，僅在少數(shù)患者的T2加權(quán)像中可出現(xiàn)一些高信號的異常影像。絕大多數(shù)抗GQ1b抗體綜合征患者存在前驅(qū)感染癥狀，如上呼吸道感染癥狀，腹瀉[13]，其中以上呼吸道感染多見[1,14]。神經(jīng)節(jié)苷脂是一類含有唾液酸的鞘糖脂，參與細(xì)胞膜形成，具有穩(wěn)定胞膜、調(diào)節(jié)突觸傳遞、調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞增殖與分化等重要的生物學(xué)功能[15,16]。神經(jīng)節(jié)苷脂根據(jù)含己糖的數(shù)目及位置不同，分為GM1、GD1a、GT1a、GQ1b、GT1b、GM2、GM3等，在體內(nèi)分布廣泛，在神經(jīng)系統(tǒng)含量最為豐富。不同類型的神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)系統(tǒng)的分布有特定區(qū)域性，其中GQ1b主要分布在動眼神經(jīng)（Ⅲ）、滑車神經(jīng)（Ⅳ）、展神經(jīng)（Ⅵ）的節(jié)旁髓鞘，神經(jīng)肌肉接頭，四肢肌梭和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[17]?，F(xiàn)研究認(rèn)為，抗GQ1b抗體綜合征的主要發(fā)病機(jī)制為分子模擬[2]，由于前驅(qū)感染時(shí)入侵機(jī)體的微生物存在的抗原與宿主的某些抗原具有相似結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，產(chǎn)生針對體內(nèi)特定神經(jīng)節(jié)苷脂位點(diǎn)的抗體，從而損傷神經(jīng)系統(tǒng)。綜合疾病發(fā)生的機(jī)制及GQ1b在神經(jīng)系統(tǒng)的分布特點(diǎn)，我們可以推斷，抗GQ1b抗體綜合征的臨床表現(xiàn)主要為眼肌麻痹（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對腦神經(jīng)）、共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失（肌梭損傷）、四肢乏力（神經(jīng)肌肉接頭損傷）、意識障礙（腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）等。

隨著對這類疾病的認(rèn)識增加，Shahrizaila N等在2013年時(shí)提出將抗GQ1b抗體綜合征分為以下3個(gè)亞型：Fishere-Bickerstaff綜合征，咽-頸-臂無力以及交叉重疊亞型。其中Fishere-Bickerstaff綜合征又可分為MFS、BBE這2種亞型。其中MFS是一類以急性的眼肌麻痹，共濟(jì)失調(diào)及腱反射消失的三聯(lián)征為主要臨床特征的疾病，由Miller Fisher在1956首次提出，其年發(fā)病率估計(jì)值不到百萬分之一[1,18]。Wakerley等[5]于2014年提出MFS新的分類標(biāo)準(zhǔn)，將MFS分為2種形式：典型MFS（急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失）和不完全形式的MFS（急性眼外肌麻痹、急性上共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病、急性瞳孔散大和急性眼瞼下垂）。該病的平均發(fā)病年齡為43.6歲[19]。由于部分MFS患者可發(fā)展為GBS，故MFS常被認(rèn)為是GBS的變異型[20]。約90%以上的MFS患者可在急性期檢測到血清中的抗GQ1b抗體陽性，且常表現(xiàn)為抗GQ1b IgG抗體陽性[21]。發(fā)生MFS時(shí)，眼肌癱瘓包括眼外肌癱瘓（眼球運(yùn)動異常、復(fù)視）和眼內(nèi)肌癱瘓（瞳孔改變），兩者可同時(shí)出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn)[22,23]。既往的病例有單獨(dú)眼外肌癱瘓不伴瞳孔異常的報(bào)道，亦有單獨(dú)瞳孔散大不伴眼外肌受累的報(bào)道[24]。值得注意的是，MFS多表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性眼肌癱瘓，單側(cè)眼肌癱瘓少見[25-27]。由此可見，本文報(bào)道的抗GQ1b抗體綜合征患者，以急性孤立單側(cè)眼內(nèi)肌麻痹為主要臨床表現(xiàn)，伴有顱內(nèi)病變，且血清抗GQ1b IgM抗體陽性，比較罕見，有很大的學(xué)習(xí)價(jià)值。

本例臨床表現(xiàn)為單側(cè)的視物模糊及孤立的眼內(nèi)肌麻痹。由于MRI結(jié)果顯示左側(cè)丘腦區(qū)存在病灶，故推測，視物模糊可能是由于外側(cè)膝狀體損傷，右側(cè)視覺傳導(dǎo)通路受損所致，而患者視覺誘發(fā)電位正常，可能是由于VEP本身對視交叉后的病變不敏感。而眼內(nèi)肌麻痹的癥狀，是由于動眼神經(jīng)睫狀神經(jīng)節(jié)受損所致[10]。在之前的1項(xiàng)包含581例表現(xiàn)為急性眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)患者的研究中，466例被診斷為了MFS，其中1%的MFS患者出現(xiàn)了腦MRI異常[28]。在另一項(xiàng)研究中，5%～23%的MFS患者出現(xiàn)軀體感覺誘發(fā)電位（SEPs）異常[29]。電生理檢查敏感度較高，可以發(fā)現(xiàn)早期亞臨床癥狀，本例患者SEPs顯示雙下肢感覺通路傳導(dǎo)障礙，考慮是由于肌梭受累，導(dǎo)致深感覺傳導(dǎo)阻滯，但該病例尚未出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀。此外，IgM常被視為近期感染的標(biāo)志，IgG被視為既往感染的標(biāo)志。但在本例中，患者入院第6天檢測顯示血清抗GQ1b IgM抗體滴度升高（++）。出院3個(gè)月后復(fù)查，雖然滴度較首次檢查時(shí)降低，但血清抗GQ1b IgM抗體仍為陽性（+），且2次檢查抗GQ1b IgG抗體均為陰性。這一現(xiàn)象可能與前驅(qū)感染類型的不同有關(guān)。B Schwerer等[30]發(fā)現(xiàn)，MFS患者體內(nèi)抗GQ1b抗體的類型（IgG或者IgM）可能取決于前驅(qū)傳染源的類型（呼吸道感染或者消化道感染）。但是，此項(xiàng)研究中患者數(shù)量相對較少，數(shù)據(jù)有限，這一結(jié)論仍需更大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)去驗(yàn)證。本例可提高之處在于應(yīng)補(bǔ)充新斯的明試驗(yàn)等檢查，排除重癥肌無力等其他疾病，使診斷更加嚴(yán)謹(jǐn)。

抗GQ1b抗體綜合征具有自限性，有良好的預(yù)后，癥狀較輕的患者可通過保守治療而得到完全改善。由于抗GQ1b抗體綜合征和GBS有相似的發(fā)病機(jī)制，因此臨床上對伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的抗GQ1b抗體綜合征常采用GBS的治療方法。JR Overell等[11]認(rèn)為，對伴有嚴(yán)重共濟(jì)失調(diào)、嚴(yán)重延髓麻痹、呼吸無力、肢體無力等并發(fā)癥的MFS患者，應(yīng)及時(shí)采取治療GBS相同的方法，即及時(shí)進(jìn)行丙球及血漿置換治療。但目前這一結(jié)論仍缺乏隨機(jī)臨床對照研究的證據(jù)。本例患者病情復(fù)雜，我們對其進(jìn)行靜脈注射丙種球蛋白治療，并取得了良好的療效。

綜上所述，抗GQ1b抗體綜合征具有臨床表現(xiàn)復(fù)雜，分型困難的特點(diǎn)。本例急性孤立單側(cè)眼內(nèi)肌麻痹伴顱內(nèi)病變及抗GQ1b IgM抗體陽性的病例為首次報(bào)道。這一發(fā)現(xiàn)有助于加深臨床工作者對該疾病的認(rèn)識，減少誤診、漏診的發(fā)生率。