王曉娜，王翔，苗莉莉，顧瑩，劉敏，袁倩

腦卒中的發(fā)病率在我國呈持續(xù)升高趨勢(shì)[1]，卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后的常見并發(fā)癥[2]，患病率約為33.5%[3]，影響患者的恢復(fù)。PSD的治療以心理及藥物治療為主，但相當(dāng)一部分患者療效欠佳，尋求新的療法具有重要的臨床意義。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）通過在線圈中接入脈沖電流產(chǎn)生脈沖磁場，作用于大腦實(shí)質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，刺激神經(jīng)元，對(duì)大腦產(chǎn)生興奮或抑制作用，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能[4]。rTMS目前已成為國內(nèi)外治療抑郁癥的主要手段之一[5,6]。早期采用rTMS治療PSD，可有效減輕患者抑郁狀態(tài)，改善日常生活能力[7]。美國著名音樂治療學(xué)家Brusica對(duì)音樂治療的權(quán)威定義為：音樂治療是一個(gè)系統(tǒng)的干預(yù)過程，治療師通過運(yùn)用各種形式的音樂體驗(yàn)及在治療過程中發(fā)展起來的治療關(guān)系幫助對(duì)象恢復(fù)健康[8]。音樂治療已在包括PSD在內(nèi)的多種疾病的康復(fù)中得到廣泛應(yīng)用且效果顯著[9,10]。本研究采用rTMS聯(lián)合音樂療法治療PSD，觀察其臨床療效并探討可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月至2018年6月山東省立第三醫(yī)院康復(fù)科收治的且符合納排標(biāo)準(zhǔn)的PSD患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識(shí)》[11]。選?。孩偕w征平穩(wěn)，既往無抑郁或精神疾病病史；②神志清楚，言語表達(dá)能力可，無記憶、理解和智能障礙；③經(jīng)CT或MRI確診為腦卒中且漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分≥17分；④依從性好；⑤簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器功能衰竭，癡呆、失語或認(rèn)知功能障礙；②依從性差；③療程未結(jié)束而退出、失訪者；④拒絕簽署知情同意書。

本研究經(jīng)山東省立第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 基本資料及樣本收集 入組后收集受試者人口學(xué)、既往疾病史、生活習(xí)慣史、入院一般體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等資料。留取患者空腹血清，供檢測(cè)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）使用。

1.2.2 分組及處理 入組患者根據(jù)患者及家屬意愿分為對(duì)照組、TMS組和聯(lián)合治療組。對(duì)照組給予心理疏導(dǎo)、抗抑郁藥物治療，并給予rTMS假刺激；心理疏導(dǎo)由專業(yè)心理咨詢師及護(hù)士進(jìn)行，抗抑郁藥物為艾司西酞普蘭10 mg，1次/日，根據(jù)患者的反應(yīng)，最大劑量可加至20 mg，1次/日。TMS組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，增加rTMS治療：20 min/次，5次/周，刺激部位為左側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)，頻率10 HZ，強(qiáng)度為90%的運(yùn)動(dòng)閾值，單個(gè)序列持續(xù)刺激時(shí)間為4 s，刺激20個(gè)序列/d。聯(lián)合組在TMS組的基礎(chǔ)上，增加音樂治療：內(nèi)容健康、節(jié)奏明朗、旋律優(yōu)美、聲音悅耳、活潑明快，能振奮精神的樂曲；用可調(diào)音式立體聲耳機(jī)，治療時(shí)的音量控制在50～60 dB，20 min/次，5次/周。

1.2.3 指標(biāo)檢測(cè) 于入院后當(dāng)天及治療后第4周采用HAMD評(píng)估患者抑郁情況，采用改良Barthel指數(shù)（modified barthel index，mBI）評(píng)估患者日常生活能力，抽取空腹肘靜脈血4 mL測(cè)定5-HT（山東省立第三醫(yī)院檢驗(yàn)科醫(yī)師完成）；患者分組對(duì)量表評(píng)估員設(shè)盲。①HAMD評(píng)估：評(píng)估在心理檢測(cè)室由專業(yè)的心理醫(yī)師完成。減分率/%=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%；減分率≥75%為“痊愈”，50%≤減分率＜75%為“顯著進(jìn)步”，25%＜減分率＜50%為“進(jìn)步”，減分率≤25%為“無效”。有效率/%=(痊愈＋顯著進(jìn)步＋進(jìn)步)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布以及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用方差分析或重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

共納入受試者69例，其中男35例，女34例；年齡50～70歲；平均病程（1.27±0.09）個(gè)月。與對(duì)照組比較，聯(lián)合組的總膽固醇水平和收縮壓較低（P＜0.05）；3組的性別、年齡、受教育程度、舒張壓、血糖、HAMD評(píng)分、mBI、美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分及5-HT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 治療4周后各量表評(píng)分比較

治療前，3組的HAMD評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。與治療前相比，治療后第4周各組HAMD評(píng)分均有改善，其中聯(lián)合組有效率高于其他2組（P＜0.05），見表2。

表2 各組治療4周后HAMD評(píng)分有效率比較（例或%）

治療前，3組的mBI評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。治療后第4周，對(duì)照組、TMS組及聯(lián)合組的mBI評(píng)分分別為（38.8±7.2）分、（46.4±5.2）分及（60.1±2.7）分，均高于同組治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組高于其他2組（P＜0.05）。

2.3 治療4周后各組血清5-HT水平比較

治療前，3組的血清5-HT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。治療后第4周，對(duì)照組、TMS組及聯(lián)合組的5-HT水平分別為（287.1±46.7）分、（301.1±62.8）分及（321.4±87.5）分，均高于同組治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組高于其他2組（P＜0.05）。

表1 本組受試者基線特征[(±s)或例或例(%)]

表1 本組受試者基線特征[(±s)或例或例(%)]

組別對(duì)照組TMS組聯(lián)合組P值例數(shù)23 21 25男/女12/11 10/11 13/12 0.673年齡/歲61.2±5.7 64.6±4.5 65.1±4.7 0.511初中及以上學(xué)歷9(39.3)10(47.6)14(56.0)0.055收縮壓/(mmHg)159.6±8.2 153.5±7.1 148.4±6.8 0.042舒張壓/(mmHg)97.7±5.8 93.4±4.4 89.9±4.1 0.054血糖/(mmol/L)6.9±2.3 6.5±1.8 6.4±1.6 0.156總膽固醇/(mmol/L)4.7±1.2 3.9±0.8 4.2±0.9 0.033

組別對(duì)照組TMS組聯(lián)合組P值NIHSS/分7.9±2.8 7.4±1.9 6.9±1.7 0.231 HAMD/分23.2±2.5 23.0±3.1 23.0±2.3 0.374 mBI/分35.2±7.4 34.7±5.4 34.3±6.1 0.167 5-HT/(ng/mL)153.2±31.5 149.8±30.9 153.1±31.4 0.057

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與單純TMS或常規(guī)治療相比，TMS聯(lián)合音樂療法治療可顯著降低PSD患者的HAMD評(píng)分，提高mBI評(píng)分和5-HT水平。提示聯(lián)合療法可明顯改善PSD患者抑郁癥狀，提高患者日常生活能力，其作用機(jī)制可能與5-HT表達(dá)升高有關(guān)。

高路燕等[12]對(duì)患者右側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)行低頻刺激，可改善PSD患者的心理狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。kim等[13]發(fā)現(xiàn)，rTMS可改善PSD患者的抑郁指數(shù)，高頻rTMS的療效好于低頻rTMS。黃麗君等[2]也發(fā)現(xiàn)，音樂療法可明顯改善PSD患者的抑郁及焦慮情緒。截至投稿，筆者通過檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方及Pubmed網(wǎng)站，沒有檢索到rTMS聯(lián)合音樂療法治療PSD的文獻(xiàn)報(bào)道。

TMS改善抑郁癥狀具體的生理學(xué)機(jī)制可能與改善腦供血及代謝水平、上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子、激活相應(yīng)腦區(qū)功能、增加5-TH及多巴胺遞質(zhì)釋放有關(guān)[14]。5-HT作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)睡眠、控制情緒、學(xué)習(xí)、記憶等方面發(fā)揮重要的作用。當(dāng)機(jī)體應(yīng)激時(shí)，5-HT及其受體表達(dá)異常或功能下降，促發(fā)情緒障礙的發(fā)生。張建萍等[15]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS輔助治療可提高5-HT水平，提高臨床治療效果。本研究聯(lián)合組患者血中5-HT含量明顯增高，高于其他2組，患者癥狀改善，說明聯(lián)合療法改善PSD癥狀的機(jī)制可能與5-HT水平增加有關(guān)。

本研究首次將音樂療法及rTMS結(jié)合作為干預(yù)手段，并發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療PSD患者安全有效，對(duì)PSD的治療具有很重要的提示意義。本研究也存在不足：本研究按患者意愿分組，并非經(jīng)典的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，盡管在基線期在一些重要的協(xié)變量并無明顯差異，但后續(xù)分析顯示聯(lián)合組血脂水平、收縮壓不同于對(duì)照組，說明基線期研究對(duì)象特征并不嚴(yán)格均衡可比。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合音樂療法治療PSD的臨床療效顯著，可明顯改善患者抑郁癥狀，提高患者日常生活能力。今后尚需要大樣本、多中心、長時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證，并探索其機(jī)制。