陳曉紅，廖小琴，吳 迪，林劍東

(福建省福州肺科醫(yī)院 福建醫(yī)科大學(xué)臨床教學(xué)醫(yī)院結(jié)核科，福建 福州 350008)

非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculosis mycobacteria, NTM)肺病是由非結(jié)核分枝桿菌(除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群及麻風(fēng)分枝桿菌外的其他分枝桿菌)感染而引起的肺部疾病[1]。近年來(lái)，NTM肺病的發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且耐藥率高，致病菌種繁多，對(duì)臨床診斷及治療造成極大的困難，已成為危害人類健康的重要疾病[2-3]。NTM的分布存在明顯的地域差異，各地報(bào)道的主要致病菌菌種不同，人群分布特點(diǎn)及肺部表現(xiàn)形式也不盡相同[4-5]。因此，本文就某結(jié)核病定點(diǎn)?？漆t(yī)院診斷為NTM肺病患者的基本情況、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)和治療情況進(jìn)行回顧性分析，以期總結(jié)及分享NTM肺病的臨床資料，并為其臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料 選取2018年1月—2020年1月于福建省福州肺科醫(yī)院(該地區(qū)唯一一所結(jié)核病定點(diǎn)三甲醫(yī)院)住院，且其痰或支氣管肺泡灌洗液(BALF)標(biāo)本培養(yǎng)檢出分枝桿菌菌株患者的病歷資料。

1.2 NTM菌種鑒定 分枝桿菌快速培養(yǎng)采用BACTECMGIT960系統(tǒng)按《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[6]進(jìn)行。對(duì)陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果首先進(jìn)行對(duì)硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羥酸肼(TCH)鑒別培養(yǎng)，對(duì)PNB鑒別培養(yǎng)陽(yáng)性的標(biāo)本進(jìn)一步使用北京博奧生物公司的分枝桿菌基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行菌種鑒定。

1.3 研究方法 按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[1]中的NTM肺病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)本研究中檢出NTM臨床分離株的病例，通過(guò)查閱該院電子病歷系統(tǒng)，回顧性分析確診為NTM肺病患者的臨床資料，包括患者的性別、發(fā)病年齡、既往病史、合并癥、臨床癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果、誤診情況、治療效果及預(yù)后等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用多因素logistics逐步回歸分析對(duì)不同年齡、性別、既往史/合并癥NTM肺病患者的菌種進(jìn)行比較，采用Spearman相關(guān)分析方法分析患者臨床癥狀、影像學(xué)特征與感染菌種的相關(guān)性。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2018年1月—2020年1月共有痰或支氣管灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性病例2 364例，其中NTM陽(yáng)性327例，檢出率為13.8%。確診NTM肺病249例，占76.1%(249/327)。其中男性116例，女性133例，男女患者平均年齡分別為(61.93±11.55)歲和(59.84±12.29)歲，經(jīng)近似t檢驗(yàn)，不同年齡患者NTM肺病發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.17)。249例NTM肺病患者中以中老年多見，≥50歲的男性占41.0%(102例)，≥50歲的女性占42.2%(105例)。見表1。NTM與結(jié)核分枝桿菌混合感染10例(4.0%)。所有患者人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency vius，HIV)抗體檢測(cè)均陰性。

表1 249例NTM肺病不同性別患者年齡分布(例，%)

經(jīng)多分類logistic回歸分析，在NTM肺病人群中，相對(duì)于鳥分枝桿菌而言，患者年齡越大，胞內(nèi)分枝桿菌的感染率越高(OR=1.351，95%CI：1.01～1.82)，年齡越大，堪薩斯分枝桿菌的感染率越低(OR=0.267，95%CI：0.08～0.89)，見表2。因戈登、馬爾摩及偶然分枝桿菌分別僅有1例，故未納入分析。

表2 NTM肺病患者年齡與不同菌種之間的回歸分析結(jié)果

2.2 NTM肺病的菌種分布特點(diǎn) 249例NTM肺病患者中共檢出7種非結(jié)核分枝桿菌，其中胞內(nèi)分枝桿菌151株(60.6%)，鳥分枝桿菌44株(17.7%)，龜/膿腫分枝桿菌44株(17.7%)，堪薩斯分枝桿菌7株(2.8%)，戈登分枝桿菌、馬爾摩分枝桿菌、偶然分枝桿菌各1株(各占0.4%)。

2.3 NTM肺病患者基礎(chǔ)疾病/合并癥情況 249例NTM肺病患者中，226例(90.8%)患者存在基礎(chǔ)疾病/合并癥，其中支氣管擴(kuò)張175例(70.3%)，肺結(jié)核71例(28.5%，其中活動(dòng)性肺結(jié)核10例，陳舊性肺結(jié)核61例)，塵肺36例(14.5%)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)28例(11.2%)，腫瘤病史12例(4.8%)，糖尿病11例(4.4%)等，23例患者無(wú)相關(guān)基礎(chǔ)疾病，見表3。經(jīng)多分類logistic回歸分析，男性與女性相比，男性更易合并COPD(OR=7.396，95%CI：1.89～28.9)；女性更易合并支氣管擴(kuò)張(OR=0.212，95%CI：0.10～0.46)?；A(chǔ)疾病/合并癥情況與菌種間無(wú)相關(guān)性。

表3 249例NTM肺病患者不同感染菌種其基礎(chǔ)疾病/合并癥情況(例，%)

2.4 NTM肺病患者臨床癥狀 NTM肺病的臨床癥狀無(wú)特異性，常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸悶痛、氣促、發(fā)熱等，見表4。經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，臨床癥狀與菌種間無(wú)相關(guān)性。但氣促、咯血與性別具有相關(guān)性，男性更容易出現(xiàn)氣促(r=0.324，P<0.001)，女性更容易出現(xiàn)咯血(r=-0.143，P<0.05)；氣促與年齡具有相關(guān)性，年齡越大，越容易發(fā)生氣促(r=0.173，P<0.05)。見表5。

表4 249例NTM肺病患者不同感染菌種其臨床癥狀(例，%)

2.5 NTM肺部患者影像學(xué)表現(xiàn) 249例NTM肺病患者中影像學(xué)表現(xiàn)最多的分別為肺部結(jié)節(jié)(226例)、支氣管擴(kuò)張(175例)、空洞(156例)、淋巴結(jié)腫大(106例)等，見表6。經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，影像學(xué)表現(xiàn)與菌種間無(wú)相關(guān)性。

表6 249例NTM肺病患者不同感染菌種其胸部影像學(xué)表現(xiàn)(例，%)

2.6 誤診情況 249例患者中誤診為肺結(jié)核者170例(68.3%)，誤診為支氣管擴(kuò)張者42例(16.9%)，誤診為肺癌并阻塞性肺炎者1例(0.4%)，誤診時(shí)間1個(gè)月～19年。而僅有14.5%(36例)的患者被正確診斷為NTM肺病。

2.7 治療效果及預(yù)后 249例NTM患者中33例(13.3%)未進(jìn)行抗NTM治療。216例(86.7%)給予經(jīng)驗(yàn)化組合方案抗NTM治療，其中77例(35.6%)因無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)中斷治療。常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、納差、腹脹、腹瀉等消化道反應(yīng)，肝功能損傷，發(fā)熱、皮疹等藥物過(guò)敏反應(yīng)，視物模糊、耳鳴等。9例(4.2%)患者因無(wú)法接受注射劑自行停藥，35例(16.2%)患者因治療時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用高等原因無(wú)法堅(jiān)持療程而停藥。17例(7.9%)患者失訪。余78例(36.1%)患者規(guī)則治療,療程>12個(gè)月，咳嗽、咳痰、胸悶等臨床癥狀均有改善；其中24例(30.8%)經(jīng)數(shù)月至5年治療，病灶吸收不明顯，反復(fù)出現(xiàn)痰NTM培養(yǎng)陽(yáng)性最終放棄治療；27例(34.6%)治愈，完成療程后肺部病灶明顯吸收，痰菌持續(xù)陰轉(zhuǎn)，隨訪12個(gè)月未見復(fù)發(fā)；4例(5.1%)因嚴(yán)重并發(fā)癥死亡；另有23例患者完成療程后病灶吸收一般(吸收<1/2)。

3 討論

NTM是一類條件致病菌，廣泛存在于水、土壤和灰塵中，可侵犯人體多種組織器官，包括肺、淋巴結(jié)、皮膚軟組織、骨髓及播散性病變等，臨床以NTM肺病最常見[7]。由于NTM肺病與肺結(jié)核的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)極為相似，且痰涂片抗酸染色無(wú)法區(qū)分，在早期無(wú)菌種鑒定的情況下極易被誤診為肺結(jié)核或耐藥肺結(jié)核，而長(zhǎng)期進(jìn)行抗結(jié)核治療，不僅錯(cuò)失NTM肺病的最佳治療時(shí)期，而且增加藥物不良反應(yīng)[8-10]。因此，及時(shí)而準(zhǔn)確地進(jìn)行菌種鑒定，對(duì)于避免肺結(jié)核與NTM肺病間的誤診顯得格外重要。

NTM肺病的常見致病菌是鳥-胞內(nèi)復(fù)合群、堪薩斯分枝桿菌、龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌復(fù)合群、偶發(fā)分枝桿菌等[3]。日本報(bào)道NTM肺病的致病菌中胞內(nèi)分枝桿菌占87.3%[11]，韓國(guó)胞內(nèi)分枝桿菌和膿腫分枝桿菌分別占45.3%、42.2%[12]。北京市NTM肺病的主要致病菌是胞內(nèi)分枝桿菌和堪薩斯分枝桿菌，分別占39.2%和37.7%[13]。廣州市NTM主要是龜/膿腫分枝桿菌，占34.0%，其次是胞內(nèi)分枝桿菌，占25.2%[14]。福建省福州肺科醫(yī)院是福建省結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，承擔(dān)福建省(尤其是福州地區(qū))的結(jié)核病診治工作；同時(shí)，由于福州地區(qū)NTM的診斷與菌種分類工作主要在福州肺科醫(yī)院進(jìn)行，所以基本可以代表福州地區(qū)情況。本研究249例NTM肺病患者中，胞內(nèi)分枝桿菌占60.6%，鳥分枝桿菌和龜/膿腫分枝桿菌各占17.7%，與該院既往報(bào)道[15]保持一致，亦與福建省鄰近的杭州地區(qū)報(bào)道[16]相似，表明NTM肺病的菌種分布存在明顯地域差異。本研究發(fā)現(xiàn)NTM肺病中老年人多見，男女比例相近，考慮與中老年人群潛在的免疫功能下降，從而更容易感染NTM。

NTM肺病的易感因素包括：結(jié)構(gòu)性肺病(如既往結(jié)核病史、支氣管擴(kuò)張、COPD、塵肺等)、糖尿病、免疫性疾病，艾滋病、腫瘤等[17]。本研究249例NTM肺病中基礎(chǔ)疾病/合并癥最多的分別為支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核病史、塵肺、COPD、腫瘤病史、糖尿病等，與有關(guān)文獻(xiàn)[18-19]的結(jié)果存在差異，可能與地理位置、環(huán)境氣候、醫(yī)療水平及樣本量大小不同有關(guān)。NTM肺病的臨床表現(xiàn)與肺結(jié)核相似，無(wú)明顯特異性，常見癥狀有咳嗽、咳痰、咯血、氣促、胸悶痛及發(fā)熱等。本研究發(fā)現(xiàn)氣促、咯血與性別具有相關(guān)性，男性更容易出現(xiàn)氣促，女性更容易出現(xiàn)咯血，與胡春梅等[18]報(bào)道一致；可能與男性NTM肺病患者更易合并COPD，而女性患者更易合并支氣管擴(kuò)張有關(guān)。影像學(xué)主要表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)、支氣管擴(kuò)張、空洞，與文獻(xiàn)[20-21]報(bào)道的結(jié)果基本相似。

NTM肺病的誤診情況嚴(yán)重，尤其容易被誤診為肺結(jié)核或耐藥肺結(jié)核，本組患者就診初期被誤診為肺結(jié)核者達(dá)68.3%，最長(zhǎng)誤診時(shí)間達(dá)19年，且大部分患者在確診前有反復(fù)抗結(jié)核藥物治療史。因此，對(duì)于肺部有結(jié)構(gòu)性改變或抗結(jié)核治療效果欠佳的患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高警惕，對(duì)分枝桿菌陽(yáng)性的患者盡早進(jìn)行菌種鑒定非常必要。

NTM肺病的治療難度大，預(yù)后差，本組患者的治愈率(34.6%)較低，與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者[19,22]報(bào)道的NTM肺病治愈率(均<60%)相似。主要是因?yàn)椋?1)NTM對(duì)傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物天然耐藥，而新藥的研制與開發(fā)相對(duì)滯后，可供臨床選擇的有效藥物較少；(2)NTM肺病好發(fā)于中老年和免疫力低下人群，這類人群多數(shù)臟器功能和免疫功能減退，并發(fā)癥多，對(duì)藥物耐受性較差；(3)治療方案藥物種類較多，副作用大，療程長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，多數(shù)患者不能堅(jiān)持完成療程，從而導(dǎo)致治療效果差。

本研究顯示，福州地區(qū)NTM分離率較高，患病率高，但治愈率低。主要的NTM肺病致病菌是胞內(nèi)分枝桿菌、鳥分枝桿菌和龜/膿腫分枝桿菌，與其他學(xué)者[11-14]報(bào)道的具有明顯地域差異，研究結(jié)果對(duì)福州地區(qū)NTM肺病的臨床診治具有重要的參考意義。由于該院目前尚未開展NTM藥敏檢測(cè)，NTM肺病患者的耐藥情況無(wú)從知曉，同時(shí)本研究存在觀察時(shí)期較短及回顧性研究部分資料缺失等問(wèn)題，研究結(jié)果存在一定的局限性，有待進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性研究加以關(guān)注。