劉成欣，馬秀現

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，河南 鄭州 450052)

膽囊癌(gallballder cancer，GBC)是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的80%～95%[1]。我國GBC的發(fā)病率為(1.00～1.30)/10萬，近年來發(fā)病率無明顯升高[2]。雖然GBC的發(fā)病率低，但由于其惡性程度高，發(fā)病初期常常無明顯癥狀，當癥狀出現時，多已達中晚期，預后差，并且目前對該疾病缺乏有效的診療手段。臨床常用TNM分期作為判斷患者預后的常用指標，但確定患者的TNM分期需要術后完整病理結果，無法為術前治療方案的制定提供參考。同時，也會出現相同分期的GBC患者的術后生存時間存在差異的情況。因此，有必要綜合其他方面的檢查對患者進行綜合評估，以此準確評估患者的預后。術前纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio，FAR)作為評估腫瘤預后的標志物，已被證實與胃癌、肝癌、腎癌、乳腺癌等多種腫瘤的預后相關[3-6]。本研究通過回顧性搜集GBC患者的入院診斷、實驗室檢查結果及隨訪信息，以確定不同FAR水平下患者預后總生存期(overall survival，OS)的差異，為膽囊癌的臨床診治工作提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2013年1月至2017年8月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的80例GBC患者的臨床病理資料。納入標準：(1)接受GBC根治術；(2)術中快速冰凍病理結果或術后病理結果診斷為GBC；(3)病歷資料完整，包括年齡、性別、術前實驗室檢查結果、術后病理報告。排除標準：(1)合并其他腫瘤；(2)心、肝、腎功能不全；(3)術前接受過放化療；(4)合并血液系統(tǒng)疾病。記錄觀測指標包括：性別、年齡、纖維蛋白原、白蛋白，OS等。本研究通過鄭州大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 隨訪門診或電話進行隨訪。以患者死亡為終點事件，總生存時間定義為手術日期距因腫瘤而死亡或末次隨訪日期的時間，以月為基本單位，了解患者預后的生存情況。隨訪截至2020年8月31日。

2 結果

2.1 臨床特征本研究共納入80例GBC患者，其中男36例，女44例；年齡40～84歲，平均(64.2±9.1)歲；術前平均白蛋白質量濃度為(39.5±4.1)g·L-1，術前平均纖維蛋白原質量濃度為(3.6±1.0)g·L-1；術后1、2、3 a生存率為41.3%、30.3%、22.5%，術后中位OS為12.8個月(95% CI為10.2～15.6個月)。

2.2 FAR最佳臨界值的的確定以術前FAR為檢驗變量，OS為狀態(tài)變量，通過FAR的ROC曲線分析可得，FAR曲線下面積(area under curve，AUC)為0.694(0.573～0.815)，當約登指數最大時，對應的FAR截取值為0.086，靈敏度為64.8%，特異度為73.1%。因此，將0.086作為FAR最佳臨界值。見圖1。

FAR為纖維蛋白原與白蛋白比值；GBC為膽囊癌；ROC為受試者工作特征曲線。

2.3 術前不同FAR水平GBC患者的生存曲線分析根據ROC曲線截取的術前FAR最佳臨界值，將GBC患者分為低水平組(FAR≤0.086)和高水平組(FAR>0.086)。對比兩組生存曲線可見，低水平組患者的術后OS高于高水平組患者。見圖2。低水平組的患者術后1、2、3 a生存率為58.6%、49.2%、38.3%，術后中位生存時間為17.1個月(95% CI為12.0～22.5個月)。高水平FAR組的患者術后1、2、3 a生存率為25.7%、9.1%、9.1%，術后中位生存時間為9.0個月(95% CI為6.7～11.6個月)。刪失患者均死于腫瘤復發(fā)，兩組術后OS比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。

FAR為纖維蛋白原與白蛋白比值；GBC為膽囊癌。

3 討論

目前，根治性切除術仍是治療GBC且是唯一有希望治愈GBC的治療手段[7]，盡管近些年來針對GBC的發(fā)病機制及潛在治療靶點的相關研究已經取得了一定的進展，但對于GBC的臨床治療仍然缺乏規(guī)范的綜合治療方案[8-9]。有研究報道，接受膽囊癌根治性切除的患者5 a生存率僅為25.4%[10]。而本研究中，80例GBC患者術后的1、2、3 a生存率分別為41.3%、30.3%、22.5%，整體術后中位OS為12.8個月(95% CI為10.2～15.6個月)，與其研究結果基本一致。對比不同FAR水平下的GBC患者的生存曲線可見，低水平FAR組患者術后OS高于高水平FAR組的患者。低水平FAR組患者術后1、2、3 a生存率為58.6%、49.2%、38.3%，術后中位OS為17.1個月(95% CI為12.0～22.5個月)。高水平FAR組患者術后1、2、3 a生存率為25.7%、9.1%、9.1%，術后中位OS為9.0個月(95% CI為6.7～11.6個月)。可見，術前低水平的FAR術后能夠獲得較長的OS。產生這種差異的原因，推測是腫瘤自身的發(fā)生、發(fā)展引起機體內發(fā)生了相應的變化。有研究證實，纖維蛋白原作為反映機體凝血功能的一項臨床指標，其血漿水平的升高與疾病的進展有關，腫瘤細胞能夠通過合成和分泌纖維蛋白原為自身的生長提供適宜的微環(huán)境，從而促進原發(fā)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[11]。同時，血漿纖維蛋白原也可通過阻礙自然殺傷細胞對血管內腫瘤細胞的清除作用，增強腫瘤的轉移潛能[12]。也有研究顯示，GBC患者的血漿纖維蛋白原水平高于膽囊炎患者，且在GBC患者中，伴有高纖維蛋白原的患者術后中位OS短于血漿纖維蛋白原水平正常的患者[13-14]。以上研究表明，纖維蛋白原對惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程起促進作用，其血漿水平對GBC的進展及預后均有一定的參考價值。術前白蛋白水平作為臨床上評估患者營養(yǎng)及免疫狀態(tài)的常用指標，當其低于正常值時，與術后并發(fā)癥的發(fā)生、死亡率升高密切相關[15]。因此，術后關注患者的營養(yǎng)狀況對改善患者預后同樣具有重要的意義[16]?；谝陨涎芯浚覀兞私獾綈盒阅[瘤的產生和發(fā)展會引起機體凝血功能及營養(yǎng)狀況的改變，這一變化的出現最終導致FAR數值的增大。FAR作為一種腫瘤預后標志物，能夠綜合患者的凝血功能與營養(yǎng)狀況，在評估惡性腫瘤術后OS中具有一定的價值。因此，術前關注患者FAR水平，制定個體化的治療方案，有助于改善患者的預后，延長患者術后OS。其作為一種簡單易得的臨床指標，在評估GBC患者術后OS中有一定的優(yōu)勢。

本研究分析了不同FAR水平下的GBC患者術后生存情況，探討了FAR作為一種臨床指標預測患者術后生存時間的價值。結果顯示，術前FAR低的GBC患者的OS較FAR高的GBC患者的OS長。但是，本研究為小樣本單中心的研究，且未考慮患者術后輔助化療及靶向治療對膽囊癌術后OS的影響。未來還需要進行多中心的大樣本研究，以便得到全國的數據，從而能夠準確反映不同FAR水平患者的術后生存情況。