馮耀耀 張長(zhǎng)國(guó) 沈文靜 李蘭蘭

除運(yùn)動(dòng)癥狀外，帕金森病患者還有睡眠障礙、抑郁、自主神經(jīng)功能障礙、嗅覺(jué)障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，同樣嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，其中嗅覺(jué)障礙是較早出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一[1]。目前，嗅覺(jué)障礙發(fā)生的機(jī)制不明，可能與某些神經(jīng)遞質(zhì)改變有關(guān)[2]。近年來(lái)研究表明慢性維生素D缺乏是帕金森病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，與帕金森病的多種非運(yùn)動(dòng)癥狀如直立性低血壓、胃腸排空延遲相關(guān)已得到了證實(shí)[3,4]，因此，本次研究將初診的帕金森病患者作為研究對(duì)象，探討血清25 羥維生素D3 水平是否與嗅覺(jué)障礙有相關(guān)性，以期為帕金森病的防治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年7 月至2020 年8 月在湖州市第三人民醫(yī)院就診的60 例原發(fā)性帕金森病患者，其中男性32 例、女性28 例；年齡54～76 歲，平均年齡（66.14±7.91）歲；病程1～8.5 年，平均病程（1.82±0.94）年。入組標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡40～80 歲，符合中國(guó)帕金森病診斷指南標(biāo)準(zhǔn)[1]；②未服用過(guò)任何抗帕金森病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)為：有鼻外傷、鼻息肉及慢性鼻竇炎及手術(shù)史；中、重度認(rèn)知功能障礙，即文化程度為小學(xué)及以下者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（minimental state examination，MMSE）評(píng)分＜20 分，初中及以上者M(jìn)MSE 評(píng)分＜24 分。本次研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有研究對(duì)象及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床量表評(píng)估 記錄患者的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第3 部分（unified parkinson disease rating scale，part3，UPDRSⅢ）評(píng)分、Hoehn-Yahr（H-Y）分級(jí)、MMSE 評(píng)分，并據(jù)UPDRS Ⅲ各項(xiàng)評(píng)分將患者分為震顫型、混和型、少動(dòng)強(qiáng)直型[5]，采用帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀量表（non-motor symptoms scale for PD，NMSS）中的28 項(xiàng)評(píng)判患者的主觀嗅覺(jué)變化。

1.2.2 嗅覺(jué)測(cè)試[6]采用帕金森病嗅覺(jué)障礙輔助診斷卡（由江蘇金森海默生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)）評(píng)價(jià)患者的嗅覺(jué)功能，取出輔助診斷卡，填寫(xiě)封底的個(gè)人基本信息表，共有依次標(biāo)號(hào)的12 個(gè)嗅覺(jué)測(cè)試片，每個(gè)測(cè)試片題干均有4 個(gè)選項(xiàng)提示，被檢者需選出正確的一項(xiàng)。依次或隨機(jī)選擇其中一個(gè)氣味的測(cè)試片（泡皂封裝的嗅覺(jué)測(cè)試蠟塊），放在受試者鼻前3～5 cm 處，讓受試者進(jìn)行嗅聞，聞后查看對(duì)應(yīng)標(biāo)號(hào)的問(wèn)題，從4 個(gè)備選答案中進(jìn)行選擇，間隔15 s后進(jìn)行下一個(gè)氣味檢查。必須全部完成所有氣味檢測(cè)，計(jì)算總分作為測(cè)試結(jié)果，以6.5 分作為有嗅覺(jué)障礙的診斷界值，≥6.5 分為存在嗅覺(jué)障礙，＜6.5 分為嗅覺(jué)正常。

1.2.3 25羥維生素D3測(cè)定 收集受試者空腹血3 ml，離心分離后將血清置于-80 ℃冰箱保存，使用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒測(cè)定血清25羥維生素D3水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。25 羥維生素D3 與患者客觀與主觀嗅覺(jué)變化采用Pearson相關(guān)分析，影響客觀嗅覺(jué)測(cè)試評(píng)分的相關(guān)因素采用多元線性回歸。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床量表評(píng)估 60 例患者的UPDSR Ⅲ評(píng)分為（24.42±7.92）分；震顫型21 例、混合型8 例、少動(dòng)強(qiáng)直型19 例；H-Y 分級(jí)為（1.86±0.72）級(jí)；NMSS-28 評(píng)分為（4.38±2.79）分；嗅覺(jué)測(cè)試為（8.76±2.33）分，其中26 例合并有嗅覺(jué)障礙，發(fā)生率為54.17%，MMSE評(píng)分（25.78±3.38）分；25羥維生素D3水平為（19.36±7.96）μg/ml。

2.2 血25 羥維生素D3 與嗅覺(jué)測(cè)試評(píng)分相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析顯示血清25 羥維生素D3 與嗅覺(jué)測(cè)試評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.32，P＜0.05），血清25羥維生素D3 與主觀嗅覺(jué)評(píng)分NMSS-28 評(píng)分無(wú)相關(guān)性（r=-0.15，P＞0.05）。

2.3 影響帕金森病客觀嗅覺(jué)測(cè)試評(píng)分的因素回歸分析見(jiàn)表1

表1 影響帕金森病客觀嗅覺(jué)測(cè)試評(píng)分相關(guān)因素回歸分析

由表1 可見(jiàn)，多元線性回歸分析顯示，血清25羥維生素D3 和少動(dòng)強(qiáng)直型是嗅覺(jué)障礙的影響因素（P均＜0.05）。

3 討論

嗅覺(jué)障礙是帕金森病患者早期常見(jiàn)的一個(gè)非運(yùn)動(dòng)癥狀，且可能出現(xiàn)于帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀之前。研究表明，在前4 年內(nèi)嗅覺(jué)減退者發(fā)生帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)是嗅覺(jué)正常者的5.2 倍，而后4 年內(nèi)出現(xiàn)嗅覺(jué)減退者發(fā)生帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)較嗅覺(jué)正常者沒(méi)有明顯增加。由此提出嗅覺(jué)障礙可能早于帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀約4 年[7]。目前，帕金森病患者中嗅覺(jué)障礙發(fā)生率約為45%～96%[8]。本次研究中以未服藥的帕金森病為研究對(duì)象，其嗅覺(jué)發(fā)生率為54.17%，與國(guó)外報(bào)道相類似，證實(shí)嗅覺(jué)障礙是一個(gè)常見(jiàn)且需要重視的問(wèn)題。

近年來(lái)，研究表明高水平的維生素D 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，較高水平的維生素D 濃度個(gè)體其帕金森病的發(fā)病率更低，而維生素D 是否參與了帕金森病的嗅覺(jué)障礙發(fā)生未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，在本次研究中在考慮了可能影響嗅覺(jué)的相關(guān)因素如年齡、性別、病程、UPDSRⅢ評(píng)分等條件下，Pearson相關(guān)分析顯示血清25 羥維生素D3 與嗅覺(jué)測(cè)試評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），說(shuō)明低維生素D 水平可能參與了嗅覺(jué)障礙的發(fā)生。

帕金森病的主要病理改變是多巴胺能神經(jīng)元中出現(xiàn)α-synuclein 為主要成分的包涵體和Tau 蛋白相關(guān)的神經(jīng)纖維的聚集。在出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙的帕金森病患者中，杏仁核、嗅皮質(zhì)等部位也發(fā)現(xiàn)這些含有異常蛋白的包涵體和神經(jīng)纖維聚集[9]。維生素D 及代謝產(chǎn)物通過(guò)多種機(jī)制如抗氧化、鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)增加神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。DeLuca等[10]發(fā)現(xiàn)在鼠的嗅覺(jué)系統(tǒng)中廣泛分布25 羥維生素D3 受體，認(rèn)為通過(guò)維生素D 受體信號(hào)受體發(fā)揮了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用，減少了神經(jīng)退行性變病的過(guò)程；另一方面，研究發(fā)現(xiàn)多巴胺系統(tǒng)功能的失調(diào)和乙酰膽堿、去甲腎上腺素、5-羥色胺等系統(tǒng)的損害可能共同參與帕金森病嗅覺(jué)障礙的發(fā)生。研究表明25 羥維生素D3 能影響酪氨酸羥化酶和乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性，兩者與多巴胺和乙酰膽堿有關(guān)，而后者與多巴胺及乙酰膽堿分泌息息相關(guān)[12]，因此，25羥維生素D3可能通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生而參與了患者的嗅覺(jué)障礙的發(fā)生。

近年來(lái)研究也發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)障礙可能是帕金森性癡呆的前軀癥狀，一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪性研究發(fā)現(xiàn)合并有嗅覺(jué)障礙的患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較高[13]；另一方面，血清維生素D3 與認(rèn)知功能障礙或癡呆可能相關(guān)，Peterson 等[14]指出高水平的維生素D3 與較好的認(rèn)知相關(guān)，因此，低維生素D水平可能是預(yù)測(cè)嗅覺(jué)障礙及認(rèn)知功能的重要指標(biāo)。

綜上所述，25 羥維生素D3 與帕金森病的嗅覺(jué)障礙相關(guān)，維生素D 可能通過(guò)影響嗅覺(jué)系統(tǒng)蛋白沉積和神經(jīng)遞質(zhì)的合成參與了嗅覺(jué)障礙的發(fā)生，提示早期補(bǔ)充維生D 可能會(huì)減少帕金森病嗅覺(jué)障礙程度。本次研究的不足之處是研究病例相對(duì)較少，缺乏對(duì)照組，下一步需擴(kuò)大樣本量并研究不同病程的帕金森病患者的血清25 羥維生素D3 與嗅覺(jué)障礙的相關(guān)性。