葉嘉豪 胡志希 鐘森杰 楊夢(mèng) 姚濤 邱宏 熊霞軍

摘要 目的：分析血府逐瘀湯治療冠心病的作用機(jī)制。方法：借助中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）檢索血府逐瘀湯的化學(xué)成分和靶基因，利用GeneCards獲得與冠心病相關(guān)的靶基因，采用Cytoscape 3.7.2繪制“中藥成分-疾病靶基因”網(wǎng)絡(luò)圖，采用String數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖，將PPI網(wǎng)絡(luò)圖導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2，借助CytoNCA插件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?，采用R64 3.6.1軟件對(duì)靶基因進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析。結(jié)果：篩選出血府逐瘀湯相關(guān)化合物224個(gè)，作用于冠心病的相關(guān)靶點(diǎn)3 564個(gè)，PPI網(wǎng)絡(luò)顯示Degree值排名前10位的靶基因依次為IL6、AKT1、ALB、VEGFA、CCL2、EGF、IL1B、MMP-9、CASP3、MAPK1，拓?fù)浞治鼋Y(jié)果顯示Degree值排名前10位的靶基因依次為PTGS2、MMP2、VEGFA、AKT1、ALB、CASP3、STAT3、IL6、MMP9、SERPINE1。GO富集分析預(yù)測(cè)出此方對(duì)冠心病的治療機(jī)制可能與調(diào)控營(yíng)養(yǎng)水平反應(yīng)、對(duì)氧含量的反應(yīng)、膜筏、膜微域、磷酸酶結(jié)合等通路相關(guān)。KEGG富集分析預(yù)測(cè)出此方治療冠心病可能是通過(guò)糖尿病并發(fā)癥AGE-RAGE信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化、HIF-1信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路等幾個(gè)關(guān)鍵的通路達(dá)到治療效果。結(jié)論：本研究探討了血府逐瘀湯治療冠心病的活性成分及其作用機(jī)制，血府逐瘀湯可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路治療冠心病，為進(jìn)一步研究該方作用機(jī)制提供了理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 冠心病;血府逐瘀湯;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);靶基因;通路;作用機(jī)制

Abstract Objective：To analyze the mechanism of Xuefu Zhuyu Decoction in the treatment of coronary heart disease.Methods：GeneCards was used to obtain target genes related to coronary heart disease，Cytoscape 3.7.2 was used to draw a network diagram of “Chinese medicine components-disease target genes”，String database was used to construct a PPI network diagram，the PPI network diagram was imported into Cytoscape 3.7.2，and CytoNCA plug-in was used for network topology analysis.R64 3.6.1 was used software for GO function and KEGG pathway enrichment analysis of target genes.Results：A total of 224 related compounds of Xuefu Zhuyu Decoction were screened，and 3 564 related targets for coronary heart disease were screened.The PPI network showed that the top 10 target genes with degree value were IL6，AKT1，ALB，VEGFA，CCL2，EGF，IL1B，MMP-9，CASP3，MAPK1，topological analysis results showed that the top 10 target genes with degree value were PTGS2，MMP2，VEGFA，AKT1，ALB，CASP3，STAT3，IL6，MMP9，SERPINE1.GO enrichment analysis predicted that the treatment mechanism of this formula for coronary heart disease may be related to the regulation of nutritional level response，response to oxygen content，membrane rafts，membrane microdomains，phosphatase binding and other pathways.KEGG enrichment analysis predicted that the treatment of coronary heart disease by this prescription may achieve the curatie effects through several key pathways such as the AGE-RAGE signaling pathway，fluid shear stress and atherosclerosis，HIF-1 signaling pathway，and TNF signaling pathway.effect.Conclusion：This study explores the active components of Xuefu Zhuyu Decoction on coronary heart disease and its mechanism of action.Xuefu Zhuyu Decoction treats coronary heart disease through multiple targets and multiple pathways，which provides a theoretical basis for further research on the mechanism of action of the prescription.

Keywords Coronary heart disease; Xuefu Zhuyu Decotion; Network pharmacology; Target genes; Pathways; Mechanism

中圖分類號(hào)：R289.5;R541文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.009

冠心病是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變[1]，導(dǎo)致血管狹窄或阻塞而引起心肌組織缺血、壞死。中醫(yī)將其歸類為“胸痹”“真心痛”等范疇，是以膻中或左胸部發(fā)作性憋悶、疼痛為主要臨床表現(xiàn)的一種病證。根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》統(tǒng)計(jì)[2]，我國(guó)目前估計(jì)心血管病現(xiàn)患病總?cè)藬?shù)為2.9億，其中冠心病患者為1 100萬(wàn)，患病率及病死率也處于持續(xù)上升的趨勢(shì)[3-4]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)所形成的理論，對(duì)生物系統(tǒng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號(hào)節(jié)點(diǎn)，進(jìn)行多靶基因藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥治療冠心病為目前研究熱點(diǎn)之一，目前已知通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了川芎[5]、丹參[6]、紅花[7]等單味中藥治療冠心病的作用，但藥物之間可能存在相互作用，僅從單味中藥分析缺乏了對(duì)治療疾病的整體認(rèn)識(shí)，因此本研究基于中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP），篩選出血府逐瘀湯主要活性成分和靶點(diǎn)，從GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.genecards.org/）中篩選出冠心病相關(guān)疾病靶點(diǎn)，并取“中藥-疾病”交集靶點(diǎn)，通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein Protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)篩選交集靶點(diǎn)，得到其核心蛋白，并對(duì)核心蛋白進(jìn)行拓?fù)浞治?對(duì)其作用靶基因進(jìn)行GO、KEGG等數(shù)據(jù)富集分析，為闡明血府逐瘀湯治療冠心病作用機(jī)制提供理論依據(jù)及數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 中藥活性成分及作用靶基因查詢與篩選

通過(guò)TCMSP平臺(tái)，以“桃仁”“紅花”“甘草”“枳殼”“赤芍”“柴胡”“川芎”“桔?！薄芭Ｏァ薄暗攸S”為關(guān)鍵詞，檢索其化學(xué)成分及靶點(diǎn)?；瘜W(xué)成分篩選標(biāo)準(zhǔn)為口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18，得到符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥活性成分及靶基因。

1.2 冠心病疾病靶基因的篩選

利用GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)檢索與冠心病發(fā)病相關(guān)的靶基因。通過(guò)Gifts算法計(jì)算靶基因與疾病之間的相關(guān)度，篩選出相關(guān)度>30的靶基因。

1.3 構(gòu)建“中藥-疾病”交集靶基因數(shù)據(jù)庫(kù)及靶基因網(wǎng)絡(luò)圖

將篩選出的方劑靶基因與冠心病疾病靶基因利用PERL軟件進(jìn)行合并，取交集靶基因，獲取“中藥-疾病”交集靶基因數(shù)據(jù)庫(kù)。利用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“中藥-活性成分-靶基因”網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的篩選

將交集靶基因?qū)朐诰€String數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//string-db.org/），種族選擇Homo sapiens，置信度分值代表PPI程度，將置信度分別設(shè)置為0.4和0.9，分別得到疾病靶基因PPI圖，并以節(jié)點(diǎn)度值（Degree）為指標(biāo)，篩選出前30個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)核心蛋白質(zhì)靶標(biāo)。

1.5 靶基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?/p>

將從String數(shù)據(jù)庫(kù)中得到的PPI網(wǎng)絡(luò)圖導(dǎo)入Cytoscape，使用軟件中的CytoNCA插件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?，以?jié)點(diǎn)度值（Degree）和節(jié)點(diǎn)介度（Betweenness）來(lái)評(píng)估節(jié)點(diǎn)的重要程度，上述參數(shù)值的大小均與對(duì)應(yīng)節(jié)點(diǎn)在該網(wǎng)絡(luò)中的重要程度成正比。在構(gòu)建關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的子網(wǎng)絡(luò)上以Degree和Betweenness≥中位數(shù)為篩選條件，篩選Degree和Betweenness靠前的節(jié)點(diǎn)即為血府逐瘀湯治療冠心病的核心靶基因。

1.6 GO和KEGG富集通路分析

通過(guò)GO數(shù)據(jù)庫(kù)與KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)核心靶標(biāo)進(jìn)行富集分析，設(shè)定閾值P≤0.5，選擇生物過(guò)程（Biological Process，BP）、分子功能（Molecular Function，MF）和細(xì)胞組成（Cell Composition，CC）3個(gè)模塊進(jìn)行GO富集分析，通路分析選擇KEGG，并將其前20個(gè)條目的結(jié)果可視化構(gòu)建條形圖和氣泡圖。

2 結(jié)果

2.1 中藥活性成分及作用靶基因查詢與篩選

通過(guò)檢索TCMSP，獲得血府逐瘀湯的活性成分及靶基因，并按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

結(jié)果顯示：篩選出活性成分共224個(gè)，其中柴胡17個(gè)、赤芍29個(gè)、川芎7個(gè)、甘草92個(gè)、紅花22個(gè)、桔梗7個(gè)、牛膝20個(gè)、桃仁23個(gè)、枳殼5個(gè)、地黃2個(gè)。篩選出靶基因共10 397個(gè)，其中柴胡2 722個(gè)、赤芍681個(gè)、川芎1 349個(gè)、甘草2 506個(gè)、紅花1 466個(gè)、桔梗92個(gè)、牛膝1 034個(gè)、桃仁342個(gè)、枳殼205個(gè)、地黃34個(gè)，有部分活性成分作用于同一個(gè)靶基因，去重后獲得相關(guān)靶基因3 564個(gè)。

2.2 篩選疾病靶基因與構(gòu)建“中藥-疾病”交集靶基因數(shù)據(jù)庫(kù)

經(jīng)GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，得到冠心病靶基因6 810個(gè)，取相關(guān)度>30的靶基因451個(gè);借助Perl軟件對(duì)451個(gè)冠心病疾病靶基因與3 564個(gè)血府逐瘀湯潛在作用靶基因合并，得到70個(gè)交集靶基因，構(gòu)建為血府逐瘀湯治療冠心病的靶基因數(shù)據(jù)庫(kù)用于后續(xù)分析。

2.3 構(gòu)建“中藥-有效成分-靶基因”網(wǎng)絡(luò)圖

基于血府逐瘀湯中活性成分與冠心病疾病靶基因相互作用的關(guān)系，構(gòu)建中藥-有效成分-靶基因相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，并采用Cytoscape 3.7.2軟件進(jìn)行可視化。見(jiàn)圖1。

2.4 構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖及其核心網(wǎng)絡(luò)的篩選

將得到的交集基因利用String數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，置信度設(shè)定為大于0.4，得到PPI，其中“邊”為作用靶基因之間的關(guān)聯(lián)，“邊”的粗細(xì)代表其結(jié)合度大小，“邊”越粗，其結(jié)合度越大;節(jié)點(diǎn)為作用靶基因。共有70個(gè)節(jié)點(diǎn)、1 162條邊，平均節(jié)點(diǎn)度為33.2，平均局部聚類系數(shù)為0.765;將置信度設(shè)定為大于0.9，篩選得到PPI核心網(wǎng)絡(luò)圖，共有70個(gè)節(jié)點(diǎn)、218條邊，平均節(jié)點(diǎn)度為6.23，平均局部聚類系數(shù)為0.543。見(jiàn)圖2～3。

分別計(jì)算網(wǎng)絡(luò)圖中每個(gè)靶基因Degree，采用RX64 3.6.1軟件繪制Degree前30個(gè)靶基因的柱狀圖，通過(guò)Degree測(cè)算得重要的冠心病相關(guān)蛋白質(zhì)靶標(biāo)，Degree值排名前10位的核心節(jié)點(diǎn)分別為IL6、AKT1、ALB、VEGFA、CCL2，EGF、IL1B、MMP9、CASP3、MAPK1。見(jiàn)圖4。

2.5 拓?fù)浞治?/p>

將從String數(shù)據(jù)庫(kù)中得到的疾病與化合物交集基因PPI網(wǎng)絡(luò)圖導(dǎo)入Cytoscape，使用軟件中的CytoNCA插件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?，篩選Degree和Betweenness靠前的節(jié)點(diǎn)即為血府逐瘀湯治療冠心病的核心靶基因，Degree值排名前10的靶基因依次為PTGS2、MMP2、VEGFA、AKT1、ALB、CASP3、STAT3、IL6、MMP9、SERPINE1。見(jiàn)圖5～7。

2.6 核心靶基因的通路分析

應(yīng)用R64 3.6.1軟件對(duì)血府逐瘀湯作用靶基因的BP、CC、MF進(jìn)行GO通路富集分析，同時(shí)進(jìn)行KEGG通路富集分析，設(shè)定閾值為P≤0.05，繪制條形圖和氣泡圖說(shuō)明血府逐瘀湯治療冠心病的作用機(jī)制。

GO富集分析結(jié)果：GO功能富集分析得到GO條目2 091個(gè)，其中BP條目1 917個(gè)，CC條目75個(gè)，MF相關(guān)的條目99個(gè)。BP主要與對(duì)營(yíng)養(yǎng)水平反應(yīng)、對(duì)氧含量的反應(yīng)、對(duì)活性氧反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、缺氧反應(yīng)、對(duì)氧含量降低的反應(yīng)、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌源性分子的反應(yīng)等信號(hào)通路有關(guān);CC主要與膜筏、膜微域、膜區(qū)域、小凹、囊腔、質(zhì)膜筏、胞質(zhì)囊腔、早期內(nèi)體等信號(hào)通路有關(guān);MF主要與磷酸酶結(jié)合、蛋白磷酸酶結(jié)合、抑制轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、細(xì)胞因子受體結(jié)合、核受體活性、轉(zhuǎn)錄因子活性，直接配體調(diào)控序列特異性DNA結(jié)合、蛋白酶結(jié)合、類固醇激素受體活性等信號(hào)通路有關(guān)，研究表明血府逐瘀湯可通過(guò)調(diào)節(jié)多個(gè)BP、CC、MF治療冠心病。BP、CC、MF結(jié)果見(jiàn)表1。

2.7 KEGG富集分析

運(yùn)用R64 3.6.1軟件對(duì)篩選出的70個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)基因映射KEGG通路富集分析，KEGG通路富集篩選得到106條信號(hào)通路。

結(jié)果顯示：血府逐瘀湯可能通過(guò)糖尿病并發(fā)癥AGE-RAGE信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化、HIF-1信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路，癌癥中蛋白多糖、膀胱癌、IL-17信號(hào)通路、前列腺癌等作用通路發(fā)揮對(duì)冠心病的治療作用。KEGG通路富集分析結(jié)果前20個(gè)條形圖和氣泡圖見(jiàn)圖8～9。

3 討論

血府逐瘀湯出自王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》[8]，具有活血化瘀、行氣止痛之效，治療胸中血瘀證。方中以桃仁活血化瘀潤(rùn)燥、紅花活血止痛為君藥;赤芍、川芎化瘀、助君行血，牛膝活血通經(jīng)、引血下行，共為臣藥;生地黃、當(dāng)歸滋養(yǎng)陰血，清熱活血不傷陰，枳殼、柴胡寬暢氣機(jī)、疏肝解郁，共為佐藥;桔梗載藥上行、甘草調(diào)和諸藥，共為使藥?，F(xiàn)代研究表明[9]，血府逐瘀湯具有抗血小板聚集，抗心肌缺血，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，抗心肌纖維化、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。

本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，篩選出血府逐瘀湯有效活性成分及靶點(diǎn)，系統(tǒng)研究了血府逐瘀湯對(duì)疾病的干預(yù)作用及作用機(jī)制。通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)Degree值排名前10的靶標(biāo)為IL6、AKT1、ALB、VEGFA、CCL2、EGF、IL1B、MMP-9、CASP3、MAPK1;拓?fù)浞治鼋Y(jié)果顯示Degree值排名前10的靶基因?yàn)镻TGS2、MMP2、VEGFA、AKT1、ALB、CASP3、STAT3、IL6、MMP9、SERPINE1。以上靶點(diǎn)可能與冠心病發(fā)病高度相關(guān)。現(xiàn)代研究表明，IL-6可增強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成CRP，是肝臟釋放急性期蛋白的刺激因子，可侵蝕斑塊內(nèi)的基質(zhì)，導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊破裂[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病患者的粥樣斑塊中，血管平滑肌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的HB-EGF呈高表達(dá)[11-12]，因此認(rèn)為HB-EGF促進(jìn)動(dòng)脈硬化，而正常人動(dòng)脈中，HB-EGF呈均勻分布，且隨著時(shí)間不斷緩慢增加;故認(rèn)為HB-EGF可作為冠心病發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子存在。MMP-9可通過(guò)消化纖維膜成分而促使斑塊破裂，在不穩(wěn)定斑塊區(qū)域表達(dá)明顯提高[13-15]。有研究表明CCL2為炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子，通過(guò)誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[16-17]。

通過(guò)GO富集分析預(yù)測(cè)出此方對(duì)冠心病的作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控營(yíng)養(yǎng)水平反應(yīng)、對(duì)氧含量的反應(yīng)、對(duì)活性氧反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、膜筏、膜微域、膜區(qū)域、磷酸酶結(jié)合、蛋白磷酸酶結(jié)合、抑制轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等通路相關(guān)。

通過(guò)KEGG富集分析預(yù)測(cè)出此方對(duì)冠心病的作用機(jī)制可能與糖尿病并發(fā)癥AGE-RAGE信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化、HIF-1信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、癌癥中蛋白多糖、膀胱癌、IL-17信號(hào)通路、前列腺癌等疾病通路密切相關(guān)，說(shuō)明血府逐瘀湯可能通過(guò)以上通路發(fā)揮治療冠心病的作用。本研究得到的相關(guān)通路與目前研究較多的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、PI3K/Akt、MFG-E8、Wnt、ERK-Calpain2、ERK12等冠心病信號(hào)通路不大相同[18-23]，說(shuō)明血府逐瘀湯是通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路治療冠心病的。

綜上所述，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究了血府逐瘀湯治療冠心病主要作用活性成分及靶點(diǎn)，構(gòu)建出中藥成分-靶基因網(wǎng)絡(luò)圖，以及PPI網(wǎng)絡(luò)圖，并進(jìn)行拓?fù)浞治?對(duì)其交叉靶點(diǎn)進(jìn)行GO、KEGG富集分析。結(jié)果表明，血府逐瘀湯可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路治療冠心病;目前網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)存在一定的局限性，如存在目前基因庫(kù)未知中藥活性成分及靶點(diǎn)以及藥物在煎煮過(guò)程中所涉及的有效成分的改變等，需要以后的研究進(jìn)行完善。

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（2020-06-29收稿 責(zé)任編輯：張雄杰）