盧文杰，潘亮，王璽，陳曉杰，陳英偉，李然，韓戰(zhàn)營，秦小飛，孫國舉，邱春光

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一[1]，腦卒中及血栓栓塞是其最主要的危害，致死致殘率高。隨著經(jīng)皮導(dǎo)管消融技術(shù)的發(fā)展，導(dǎo)管消融治療被廣泛應(yīng)用于藥物治療無效的房顫患者[2]。環(huán)肺靜脈隔離（pulmonary vein isolation，PVI）是房顫導(dǎo)管消融的主要術(shù)式，其中冷凍球囊消融（cryo-balloon ablation，CBA）和射頻導(dǎo)管消融（radiofrequency catheter ablation,RFCA）是目前應(yīng)用最廣泛的兩種方式。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，1.7%～38.0%的房顫患者導(dǎo)管消融術(shù)后腦部MRI 檢查發(fā)現(xiàn)新的缺血性病變但無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這種現(xiàn)象稱為無癥狀腦梗死（asymptomatic cerebral infarction,ACI）或隱匿性腦梗死[3]。ACI 患者雖無典型臨床表現(xiàn)，但ACI 與認(rèn)知功能衰退、癡呆、再發(fā)腦梗死、遠(yuǎn)期死亡密切相關(guān)[4-5]。本研究旨在對比房顫患者CBA 與RFCA 術(shù)后新發(fā)無癥狀腦梗死（new-onset asymptomatic cerebral infarction,NACI）的發(fā)生率，并探究NACI 的危險(xiǎn)因素及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性、單中心、隨機(jī)對照研究，連續(xù)納入2017年7月至2019年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科擬行消融治療且符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的房顫患者。采用完全隨機(jī)分組法分為CBA組和RFCA組，對MRI 影像評價(jià)者設(shè)盲。術(shù)前和術(shù)后24 h 內(nèi)行頭顱3.0T MRI 檢查，記錄基線、術(shù)中和術(shù)后資料。此研究方案經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者的個人信息均妥善保存，并在數(shù)據(jù)分析時隱去。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80歲；（2）經(jīng)動態(tài)心電圖或體表心電圖確診的房顫且有導(dǎo)管消融適應(yīng)證的患者[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在未合理糾正的繼發(fā)性房顫病因；（2）嚴(yán)重心力衰竭；（3）3 個月內(nèi)發(fā)生過急性冠狀動脈綜合征；（4）心腔內(nèi)存在血栓；（5）不宜進(jìn)行MRI 檢查者；（6）已知的神經(jīng)系統(tǒng)異常者。

1.2 手術(shù)過程

房間隔穿刺成功后，按照患者的體重經(jīng)鞘管注入肝素100 U/kg，每小時追加1 000 U，每30 min 檢測活化凝血時間（ACT），ACT 維持在300～400 s[6]，直至撤出左心系統(tǒng)全部器械。

CBA：行雙側(cè)肺靜脈造影，使用28 mm 第二代冷凍球囊導(dǎo)管（Arctic Front Advance Cardiac Ablation Catheter，美敦力公司，美國）封堵肺靜脈前庭，造影提示封堵良好后行冷凍消融，每次持續(xù)180 s。依次進(jìn)行各肺靜脈的冷凍消融并起搏驗(yàn)證是否雙向電隔離，術(shù)者視具體情況行左心房頂或房間隔冷凍消融。觀察30 min，根據(jù)電傳導(dǎo)是否恢復(fù)給予補(bǔ)消融。

RFCA：采用SMARTTOUCH?射頻消融導(dǎo)管（強(qiáng)生公司，美國）及CARTO?3 標(biāo)測系統(tǒng)（強(qiáng)生公司，美國）。CARTO 指導(dǎo)下行左心房重建，后施行PVI。對于單純PVI 無法終止的房顫，術(shù)者視情況聯(lián)合線性消融、心房復(fù)雜碎裂電位消融等。

若消融結(jié)束時仍存在房顫，予胺碘酮150 mg靜脈注射，未恢復(fù)竇性心律者予咪達(dá)唑侖誘導(dǎo)麻醉后行同步電復(fù)律（雙向，150 J）。

1.3 研究終點(diǎn)和定義

本研究的主要觀察指標(biāo)為房顫消融術(shù)后NACI。NACI 定義：對比術(shù)前、術(shù)后頭顱MRI 結(jié)果，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）上新發(fā)高信號病灶而無神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，經(jīng)3 位有資質(zhì)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師、影像學(xué)醫(yī)師綜合評定。術(shù)后每個月進(jìn)行臨床隨訪，隨訪1年，主要記錄房顫有無復(fù)發(fā)和腦血管不良事件（包括死亡、缺血性腦卒中、血管性認(rèn)知障礙）。消融3 個月后發(fā)生的房顫、心房撲動、房性心動過速，如持續(xù)時間≥30 s，視為房顫復(fù)發(fā)，其中術(shù)后3 個月至1年內(nèi)復(fù)發(fā)為晚期復(fù)發(fā)[1]。血管性認(rèn)知障礙參照《血管性認(rèn)知障礙診治指南》[7]，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)助診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 語言3.6.3 版本（http://www.r-project.org）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal Wallis 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)。采用二元Logistic 回歸模型分析NACI 的危險(xiǎn)因素。應(yīng)用log-rank 檢驗(yàn)對比兩組患者1年隨訪期間的房顫復(fù)發(fā)率，并以Kaplan-Meier 生存曲線展示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線特征

符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共267例，隨機(jī)分為CBA組（n=133）和RFCA組（n=134）。研究流程見圖1。267例患者的平均年齡為（58.31±8.97）歲，其中男性209例（78.28%），76例（28.46%）有腦卒中史。所有患者均應(yīng)用直接口服抗凝藥（DOAC）。兩組患者的基線一般情況、合并疾病、口服藥物等資料的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞ 0.05），具體情況見表1。

圖1 研究流程圖

表1 兩組患者的基線特征比較[例(%)]

2.2 兩組患者術(shù)中參數(shù)及術(shù)后NACI 發(fā)生情況比較（表2）

表2 兩組患者術(shù)中參數(shù)及術(shù)后新發(fā)無癥狀腦梗死發(fā)生情況比較[例(%)]

CBA組手術(shù)時間短于RFCA組[（89.20±12.07）min vs.（108.40±23.02）min，P＜0.001]，但X線曝光時間較長[（10.77±4.30）minvs.（4.65±2.24）min，P＜0.001]。兩組電轉(zhuǎn)復(fù)、心動過緩、心包填塞發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；CBA組5例（3.76%）患者發(fā)生一過性膈神經(jīng)麻痹，手術(shù)結(jié)束時均已恢復(fù)。CBA組和RFCA組的NACI 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15.04% vs.12.69%，P=0.578）。

2.3 兩組患者1年隨訪期間房顫復(fù)發(fā)率及不良事件發(fā)生情況比較

共255例（95.5%）患者完成臨床隨訪，平均隨訪（361.26±29.31）d，房顫復(fù)發(fā)64例（25.10%）；CBA組和RFCA組房顫復(fù)發(fā)率分別為24.19%（30/124）和25.95%（34/131），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.911，95%CI：0.516～1.605，P=0.746），logrank 檢驗(yàn)P=0.750（圖2）。

圖2 兩組患者心房顫動消融術(shù)后1年累積復(fù)發(fā)率比較（Kaplan-Meier 生存曲線）

2.4 房顫消融術(shù)后發(fā)生和未發(fā)生NACI 的患者1年隨訪期間不良腦血管事件發(fā)生情況比較（表3）

表3 心房顫動消融術(shù)后發(fā)生和未發(fā)生NACI 的患者1年隨訪期間不良腦血管事件發(fā)生情況比較[例(%)]

1年隨訪期間，房顫消融術(shù)后發(fā)生NACI 的患者中缺血性腦卒中的發(fā)生率高于未發(fā)生NACI的患者（10.81%vs.1.83%，OR=6.485，95%CI：1.546～27.195，P=0.011），死亡率（2.70% vs.0.46%，OR=6.028，95%CI：0.369～98.547，P=0.208）和血管性認(rèn)知障礙發(fā)生率（5.41% vs.1.38%，OR=4.095，95%CI：0.661～25.389，P=0.130）有高于未發(fā)生NACI患者的趨勢，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 房顫消融術(shù)后NACI 的危險(xiǎn)因素分析（圖3）

圖3 心房顫動消融術(shù)后新發(fā)無癥狀腦梗死危險(xiǎn)因素的二元Logistic 回歸分析

二元Logistic 回歸分析顯示，既往腦卒中史（OR=3.113，95%CI：1.444～6.714）、術(shù)中電轉(zhuǎn)復(fù)（OR=3.148，95%CI：1.388～7.138）和手術(shù)時間（OR=1.027，95%CI：1.005～1.050）均與NACI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（P均＜0.05）。

3 討論

既往研究顯示，消融相關(guān)NACI 的發(fā)生率從1.7%至38.0%不等[3,8]，如此大的發(fā)生率區(qū)間可能與MRI 中ACI 判定方法不同有關(guān)[9]。DWI 序列可在發(fā)病后數(shù)分鐘檢測到腦缺血，而液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）延遲顯像，在較大的梗死灶中達(dá)20 h 甚至更長時間才表現(xiàn)為陽性。但DWI序列在第2～4 d，病灶可能會消失；而FLAIR 序列可在幾個月內(nèi)顯示病變，但多數(shù)ACI體積小，即使延遲也不能呈現(xiàn)陽性。因此，F(xiàn)LAIR序列與DWI 序列可能常出現(xiàn)不匹配[10-11]。更高的空間分辨率、更強(qiáng)磁體的MRI 可能會更靈敏地檢測到ACI[12]。本研究定義的NACI 為消融術(shù)后24 h行3.0T MRI 檢查新發(fā)的DWI 像高信號改變，兼顧DWI 序列特點(diǎn)和檢測靈敏度，亦符合當(dāng)前專家共識的建議[13]。本研究納入的267例患者接受消融治療后，共37例（13.9%）發(fā)生NACI。雖采用的NACI判定方法較既往研究更為敏感，但所有患者均口服DOAC 且術(shù)中ACT 始終維持在300～400 s，可能降低了NACI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14-15]，因此，NACI 發(fā)生率仍處于既往文獻(xiàn)報(bào)道的中等水平。

房顫消融術(shù)后出現(xiàn)NACI 的可能機(jī)制包括：（1）操作過程中血栓、氣栓等可能帶入左心系統(tǒng)，器械在左心房中停留較長時間亦可誘發(fā)血栓栓塞形成；（2）電轉(zhuǎn)復(fù)過程中機(jī)械損傷[16]，及恢復(fù)心房正常收縮后，可引起左心房微小血栓（雖術(shù)前行經(jīng)胸超聲心動圖、經(jīng)食道超聲心動圖或左心房重建，仍無法完全排除其存在）脫落；（3）消融本質(zhì)為局部組織損傷，無論加熱還是冷凍都可能進(jìn)一步激活凝血。本研究Logistic 回歸分析亦發(fā)現(xiàn)，既往腦卒中史、術(shù)中電轉(zhuǎn)復(fù)和手術(shù)時間長均增加NACI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，更加細(xì)致的操作、縮短手術(shù)時間、圍術(shù)期抗凝和術(shù)中充分肝素化可能會降低NACI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。

本研究中，NACI 患者的1年缺血性腦卒中發(fā)生率高于未發(fā)生NACI 者，前者死亡率和血管性認(rèn)知障礙發(fā)生率也有升高的趨勢。ACI 可被視為腦血管疾病的一部分，ACI 患者是腦卒中或認(rèn)知障礙、癡呆癥高風(fēng)險(xiǎn)人群[18]。Liebetrau 等[5]發(fā)現(xiàn)，在239例85歲老年患者中，ACI 與癡呆癥和3年死亡率相關(guān)。隨著觀察時間延長，本研究中兩組的不良事件發(fā)生率差異可能會更加顯著。

局限性：本研究為單中心臨床研究，可能因術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、手術(shù)設(shè)備等因素而影響研究結(jié)果。消融前后及隨訪時未進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能測試，且未將其列入不良事件，可能低估NACI 的不良預(yù)后。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者CBA 與RFCA 術(shù)后NACI 的發(fā)生率無明顯差異。既往腦卒中史、術(shù)中電轉(zhuǎn)復(fù)和手術(shù)時間較長是房顫消融術(shù)后NACI 的危險(xiǎn)因素，而NACI 的發(fā)生可能與不良預(yù)后相關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突