方婕，王潔，李泓瀾，馮國(guó)杉,3，吳婳，蔣宇飛,3，姜玉，張磊，張?jiān)?周鵬，夏慶華，趙文穗，項(xiàng)永兵,3

0 引言

胰腺癌是一種惡性程度高且預(yù)后差的惡性腫瘤，其五年生存率低于10%[1]。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新數(shù)據(jù)估計(jì)2018年全球胰腺癌新發(fā)病例約45.9萬(wàn)，死亡例數(shù)約43.2萬(wàn)。胰腺癌發(fā)病率雖然不在全球惡性腫瘤前十位，但死亡率卻居第七位[2]。我國(guó)2015年胰腺癌新發(fā)病例約9.0萬(wàn)，位居第九位，死亡病例約7.9萬(wàn)，位居第六位[3]。同年上海市胰腺癌新發(fā)病例位居第八位，死亡病例位居第五位[4]。

上海市腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示胰腺癌發(fā)病率近幾十年呈上升趨勢(shì)，尤其是女性[4-5]。胰腺癌發(fā)病亦具有顯著的年齡特征，大部分患者發(fā)病年齡為60～80歲[1]。上海市長(zhǎng)寧區(qū)統(tǒng)計(jì)局相關(guān)資料顯示，2012年區(qū)內(nèi)65歲及以上居民占全區(qū)人口的14.1%，老齡人口撫養(yǎng)比17.9%，遠(yuǎn)高于國(guó)際經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為的7%，老齡化問(wèn)題突出[6]。本研究對(duì)該區(qū)1974—2013年胰腺癌發(fā)病及死亡數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，旨在了解當(dāng)?shù)匾认侔┌l(fā)病和死亡趨勢(shì)，以期為胰腺癌防治策略提供流行病學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

1974—2013年上海市長(zhǎng)寧區(qū)戶(hù)籍居民中所有胰腺癌新發(fā)病例數(shù)據(jù)來(lái)源于上海市腫瘤登記處[7]。其中1974—2001年數(shù)據(jù)由上海市腫瘤研究所收集整理，根據(jù)國(guó)際疾病分類(lèi)ICD-9胰腺癌編碼為157；2002—2013年數(shù)據(jù)由上海市長(zhǎng)寧區(qū)疾病預(yù)防控制中心收集整理，依照國(guó)際疾病分類(lèi)ICD-10胰腺癌編碼為C25。腫瘤死亡數(shù)據(jù)來(lái)源于長(zhǎng)寧區(qū)疾病預(yù)防控制中心。人口資料來(lái)自上海市長(zhǎng)寧區(qū)公安局定期發(fā)布的人口數(shù)據(jù)。因缺少性別與年齡別構(gòu)成，故按年齡性別構(gòu)成計(jì)算相關(guān)發(fā)病死亡率時(shí)用人口普查數(shù)據(jù)來(lái)推算。根據(jù)1973、1979、1982、1985、1990、1992、1996、2000和2010年全國(guó)或全市人口普查資料的性別、年齡構(gòu)成，用內(nèi)插、外推法估算歷年分性別5歲一組的男、女性人口數(shù)。本研究得到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批復(fù)（KY2019-195）。

根據(jù)《中國(guó)腫瘤登記工作指導(dǎo)手冊(cè)（2016）》[8]對(duì)登記質(zhì)量的相關(guān)要求，通過(guò)形態(tài)學(xué)診斷確認(rèn)的比例（包括病例、細(xì)胞學(xué)診斷和血片）（morphology verified percentage,M V%）、僅有死亡醫(yī)學(xué)證明書(shū)比例（death certification only percentage,DCO%）、死亡發(fā)病比（morality-to-incidence,M/I）等主要指標(biāo)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核和評(píng)價(jià)。1974—2013年長(zhǎng)寧區(qū)胰腺癌登記數(shù)據(jù)的MV%、DCO%和M/I分別為25.75%、6.29%和0.95。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0和Excel2003對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析。計(jì)算粗發(fā)?。ㄋ劳觯┞省⒛挲g別發(fā)?。ㄋ劳觯┞省?5～64歲截縮發(fā)?。ㄋ劳觯┞屎?～74歲累計(jì)發(fā)病（死亡）率。采用Segi’s世界標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成，估計(jì)世界人口標(biāo)化發(fā)?。ㄋ劳觯┞剩ê?jiǎn)稱(chēng)標(biāo)化率）。

利用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）開(kāi)發(fā)的Joinpoint趨勢(shì)分析軟件（4.5.0.1版本）[9]，分析1974—2013年長(zhǎng)寧區(qū)胰腺癌發(fā)?。ㄋ劳觯┑臅r(shí)間變化趨勢(shì)，并計(jì)算發(fā)?。ㄋ劳觯┞势骄甓茸兓俜直纫约?5%可信區(qū)間（confidence interval,CI）。

采用NCI提供的網(wǎng)絡(luò)分析工具（https://analysistools.nci.nih.gov/apc/）年齡-時(shí)期-隊(duì)列（Age-Period-Cohort,APC）模型[10]計(jì)算年齡、時(shí)期和隊(duì)列對(duì)發(fā)病和死亡趨勢(shì)的效應(yīng)。APC模型適用于多種慢性非傳染性疾病如腫瘤[11]。納入APC模型的年齡限定在30～84歲，以5歲為一個(gè)年齡組，共分為11組（30～34、……、80～84）；診斷時(shí)期以5年為一個(gè)年份組，共8組（1974—1978、……、2009—2013）；出生隊(duì)列共18組（1894—1898、……、1979—1983）。為了使APC模型擬合更穩(wěn)定，采用中間年齡組（55～59歲）、中間時(shí)期組（1989—1993年）和中間隊(duì)列組（1934—1938年）作為參照組。具體參數(shù)如下：凈漂移值、年齡偏差（age deviations）、時(shí)期偏差（period deviations）、隊(duì)列偏差（cohort deviations）、縱向年齡曲線趨勢(shì)（longitudinal age trend）、橫斷面年齡曲線趨勢(shì)（cross-sectional age trend）、擬合時(shí)間趨勢(shì)（fitted temporal trend）。

采用Wald卡方檢驗(yàn)，取雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胰腺癌的發(fā)病和死亡情況

1974—2013年上海市長(zhǎng)寧區(qū)胰腺癌新發(fā)病例數(shù)為2 004例，標(biāo)化發(fā)病率為5.61/10萬(wàn)，男女性標(biāo)化發(fā)病率比為1.34:1。2009—2013年胰腺癌標(biāo)化發(fā)病率（6.39/10萬(wàn)）較1974—1978年（4.21/10萬(wàn)）上升51.78%，男女性胰腺癌標(biāo)化發(fā)病率均有不同幅度的上升。男女性胰腺癌平均發(fā)病年齡分別為67.42±12.11歲和69.88±11.68歲。發(fā)病以50～84歲居多，占發(fā)病總例數(shù)的86.38%，50歲以下僅占發(fā)病總例數(shù)的6.69%。用Joinpoint分析胰腺癌發(fā)病率變化趨勢(shì),男性標(biāo)化發(fā)病率平均每年以0.8%上升（P＜0.05），女性平均每年以1.6%上升（P＜0.05）。男女性上升趨勢(shì)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 1974—2013年上海市長(zhǎng)寧區(qū)居民胰腺癌的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)Table 1 Incidence of pancreatic cancer in Changning district of Shanghai,1974-2013

1974—2013年上海市長(zhǎng)寧區(qū)胰腺癌死亡例數(shù)為1 898例，標(biāo)化死亡率為5.25/10萬(wàn)，男女性標(biāo)化死亡率比為1.32:1。2009—2013年胰腺癌標(biāo)化死亡率（5.64/10萬(wàn)）較1974—1978年（4.34/10萬(wàn)）上升29.95%，男女性胰腺癌標(biāo)化死亡率也有不同幅度的上升。男女性胰腺癌平均死亡年齡分別為68.39±11.84和71.09±11.08歲。死亡年齡在50～84歲占死亡總例數(shù)的86.67%，50歲以下僅占發(fā)病總例數(shù)的5.11%。用Joinpoint分析男女性胰腺癌死亡率變化趨勢(shì)，男性標(biāo)化死亡率平均每年以0.5%上升（P=0.2），但趨勢(shì)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。女性平均每年以1.3%上升（P＜0.05），趨勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 1974—2013年上海市長(zhǎng)寧區(qū)居民胰腺癌的死亡率統(tǒng)計(jì)Table 2 Mortality of pancreatic cancer in Changning district of Shanghai,1974-2013

2.2 年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型分析

胰腺癌發(fā)病率APC模型分析顯示，男性在年齡偏差中40～44歲、50～54歲、60～64歲和65～69歲效應(yīng)值大于0，說(shuō)明這幾組年齡對(duì)發(fā)病危險(xiǎn)性影響增高，75～79歲和80～84歲效應(yīng)值小于0，說(shuō)明75歲以上對(duì)發(fā)病危險(xiǎn)性影響有所降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=33.30,P＜0.001）；女性年齡偏差結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.54,P=0.077）。男女性時(shí)期、隊(duì)列偏差結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1A。以中間出生隊(duì)列組1934—1938年作為參照組，男女性縱向年齡標(biāo)化率隨年齡的增加而增加，每增加5歲其在參照隊(duì)列組中的縱向年齡趨勢(shì)變化分別上升11.19%（95%CI:8.76%～13.62%）和10.51%（95%CI:8.67%～12.35%）。因?yàn)槟信詢(xún)羝浦递^?。ǎ?%），以中間時(shí)期組1989—1993年為參照組，男女性橫斷面年齡標(biāo)化率隨年齡的增加而增加，每增加5歲其在參照時(shí)期組中的橫斷面年齡趨勢(shì)變化分別上升11.19%（95%CI:9.03%～13.35%）和10.24%（95%CI:8.42%～12.06%）。以中間年齡組55～59歲為參照組，男女性擬合時(shí)間趨勢(shì)變化經(jīng)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1B。

圖1 1974—2013年上海市長(zhǎng)寧區(qū)胰腺癌發(fā)病年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型結(jié)果Figure 1 Age-periodcohor tmodel for pancreatic cancer incidence in Changning district of Shanghai,1974-2013

胰腺癌死亡率APC 模型分析顯示，男性在年齡偏差中40～44歲、50～54歲、60～64歲和65～69歲效應(yīng)值大于0，說(shuō)明這幾組年齡對(duì)死亡危險(xiǎn)性影響增高，75～79歲和80～84歲效應(yīng)值小于0，說(shuō)明75歲以上對(duì)死亡危險(xiǎn)性影響有所降低（χ2=31.35,P＜0.001）；女性的年齡偏差結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.08,P=0.209）。男女性時(shí)期偏差結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。男性出生隊(duì)列偏差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.94,P=0.042），女性隊(duì)列偏差結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2A。以中間出生隊(duì)列組1934—1938年為參照組，男女性縱向年齡標(biāo)化率隨年齡的增加而增加，每增加5歲其在參照隊(duì)列組中的縱向年齡趨勢(shì)變化分別上升11.61%（95%CI:9.13%～14.08%）和10.99%（95%CI:8.47%～13.51%）。因?yàn)槟信詢(xún)羝浦递^小（＜1%），以中間時(shí)期組1989—1993年為參照組，男女性橫斷面年齡標(biāo)化率隨年齡的增加而增加，每增加5歲其在參照隊(duì)列組中的橫斷面年齡趨勢(shì)變化分別上升11.10%（95%CI:9.05%～13.16%）和11.16%（95%CI:8.93%～13.40%）。以中間年齡組55～59歲為參照組，男女性擬合時(shí)間趨勢(shì)變化經(jīng)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2B。

圖2 1974—2013年上海市長(zhǎng)寧區(qū)胰腺癌死亡年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型結(jié)果Figure 2 Age-periodcohort model for pancreatic cancer mortality in Changning district of Shanghai，1974-2013

3 討論

2003—2007年上海在全國(guó)城市中胰腺癌發(fā)病和死亡均是第一位[12]。本研究結(jié)果和上海[4]、中國(guó)[3]乃至全球[1]胰腺癌發(fā)病率及死亡率均上升的趨勢(shì)變化基本一致。本研究進(jìn)一步探究年齡、時(shí)期、出生隊(duì)列三者相互影響和作用，發(fā)現(xiàn)年齡的顯著影響，為研究重點(diǎn)高危人群提供年齡參考依據(jù)。

時(shí)間趨勢(shì)變化：本研究結(jié)果與上海市區(qū)1973—2007年發(fā)病率（男性6.4/10萬(wàn)，女性4.5/10萬(wàn)）[5]和上海市盧灣區(qū)2004—2011年發(fā)病率（男性6.9/10萬(wàn)，女性4.7/10萬(wàn)）和死亡率（男性6.1/10萬(wàn)，女性4.2/10萬(wàn)）[13]接近。高于國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新估計(jì)的2018年全球和中國(guó)的胰腺癌新發(fā)（全球男性5.5/10萬(wàn)、女性4.0/10萬(wàn)，中國(guó)男性6.2/10萬(wàn)、女性4.2/10萬(wàn)）和死亡（全球男性5.1/10萬(wàn)、女性3.8/10萬(wàn)，中國(guó)5.6/10萬(wàn)、女性4.2/10萬(wàn)）數(shù)據(jù)[2]。時(shí)間趨勢(shì)變化和上海[4]、中國(guó)[3]乃至全球[1]胰腺癌發(fā)病率及死亡率均上升趨勢(shì)基本一致。四十年來(lái)胰腺癌診斷技術(shù)的提高有助于發(fā)現(xiàn)更多的病例，但是用年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型進(jìn)一步探究，未得到顯著的時(shí)期和隊(duì)列因素影響結(jié)果，考慮可能是當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境、社會(huì)發(fā)展等外部環(huán)境的變遷并沒(méi)有給胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展帶來(lái)影響，更可能是個(gè)體的生活方式及體內(nèi)基因突變、代謝組學(xué)、腸道菌群等因素共同作用[14-15]。

年齡趨勢(shì)變化：本次研究顯示胰腺癌發(fā)病和死亡主要集中在50～84歲。上海市區(qū)發(fā)病集中在65歲以上[5]，嘉善縣發(fā)病集中在45～79歲[16]，江蘇啟東市死亡集中在50歲以上[17]。全球胰腺癌資料中顯示多數(shù)病例大于50歲[1]，上海市區(qū)55～64歲年齡段發(fā)病多為男性的結(jié)論[5]在一定程度上支持本次APC模型中男性年齡結(jié)果。進(jìn)一步觀察本次模型中以中間年齡55～59歲組為參照組在各個(gè)時(shí)期的變化，顯示上海市長(zhǎng)寧區(qū)的發(fā)病率和死亡率均高發(fā)，呼應(yīng)了在國(guó)內(nèi)上海市是胰腺癌高發(fā)地區(qū)[12]。此外本次模型結(jié)果中顯示無(wú)論在參照出生隊(duì)列組還是參照時(shí)期組，男女性每增加5歲，發(fā)病、死亡風(fēng)險(xiǎn)均上升約11%。上海市人均期望壽命在40年中有較大的提升，目前男女性均已超過(guò)80歲，老齡化程度的加深也影響著年齡趨勢(shì)變化[18]。

性別差異：本研究中男性胰腺癌標(biāo)化發(fā)病和死亡率均是女性的1.3倍，性別差異和全國(guó)數(shù)據(jù)（男女發(fā)病比和死亡比均是1.3:1）[3]一致。全球如歐洲（法國(guó)男女發(fā)病比1.5:1、死亡比1.6:1，英國(guó)男女發(fā)病比、死亡比均為1.3:1）、北美(美國(guó)男女發(fā)病比、死亡比均為1.4:1）、亞洲（日本男女發(fā)病比、死亡比均為1.5:1）等高發(fā)地區(qū)胰腺癌發(fā)病、死亡率均為男性高于女性[1]。男女性胰腺癌發(fā)病比例不同可能在于環(huán)境或職業(yè)危險(xiǎn)因素不同，以及不良生活習(xí)慣如吸煙和飲酒，目前尚未發(fā)現(xiàn)胰腺癌對(duì)男女性別基因不同造成的發(fā)病死亡差異[1]。已明確吸煙是胰腺癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一，吸煙者發(fā)生胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)至少是非吸煙者的1.7倍，是曾吸煙者發(fā)生胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)1.2倍，此外戒煙后對(duì)胰腺癌的危險(xiǎn)性將持續(xù)至少10年[1]。在長(zhǎng)寧區(qū)長(zhǎng)期跟蹤隨訪的上海男性健康隊(duì)列[19]和上海女性健康隊(duì)列[20]數(shù)據(jù)顯示男性吸煙和飲酒率分別是58.6%和29.3%，顯著高于同一地區(qū)的女性吸煙（2.4%）和飲酒（1.9%）率，是該區(qū)男性胰腺癌發(fā)病和死亡率高于女性的重要因素。

綜上所述，本次長(zhǎng)達(dá)40年的發(fā)病和死亡登記數(shù)據(jù)顯示，男女性胰腺癌發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)，死亡率在女性中呈上升趨勢(shì)。除了人口老齡化外，胰腺癌早期發(fā)病隱匿，尚沒(méi)有明確的篩查手段，無(wú)法引起更多關(guān)注和重視，需要補(bǔ)充說(shuō)明的是最新的中國(guó)胰腺癌疾病負(fù)擔(dān)分析中提到疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)傷殘調(diào)整壽命年從1990到2017年增長(zhǎng)180.5%[21]。因此，需要加強(qiáng)胰腺癌相關(guān)科普及宣傳健康生活方式（戒煙、適度飲酒、控制體重）和良好飲食習(xí)慣（攝入適量新鮮蔬菜水果），重點(diǎn)關(guān)注中老年人群，提高居民防癌意識(shí)，以期提早預(yù)防，減少胰腺癌發(fā)生。