楊曉利，王彩玲，夏金，王俊生

0 引言

食管癌是常見的惡性腫瘤，根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)病率和死亡率分別排在第七位和第六位；中國是食管癌高發(fā)地，其發(fā)病率和死亡率分別居中國第五位和第四位[1]。早期食管癌臨床癥狀不明顯，且多發(fā)生在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，體檢普及率及就診率低，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，無局部治療機會，自然病程僅6～8月。晚期食管癌的治療主要以化療為主，目前臨床上常用紫杉醇類藥物聯(lián)合順鉑用于食管鱗癌一線化療，但預后較差，因此亟待探索更有效的治療方案。安羅替尼是我國本土自主研發(fā)的一種口服小分子抗血管生成藥物，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor,FGFR）1-4、血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptors,PDGFR）α/β、c-Kit等多個靶點，發(fā)揮抗腫瘤血管生成及抑制腫瘤生長的雙重作用[2]。有研究顯示安羅替尼單藥二線治療晚期食管鱗癌延長mPFS達1.61月，并且不良反應(yīng)可耐受[3]。目前國內(nèi)多個臨床研究均探索在一線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫檢查點抑制劑或者小分子靶向藥物治療晚期食管鱗癌，結(jié)果目前尚未公布。本文回顧性分析了應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑方案對比單純化療治療50例晚期食管鱗癌患者的臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料及分組

收集2019年1月—2020年3月安陽市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科收治的50例明確病理診斷為晚期食管鱗狀細胞癌患者資料，年齡為48～75歲，中位年齡為65歲，其中男23例、女27例?；颊逷S評分均在0～2分，治療前血、尿、糞常規(guī)、生化、心電圖、血壓、凝血功能均無明顯異常，內(nèi)鏡下均無活動性出血及潰瘍形成，預計生存期在3月以上，1月內(nèi)無外傷、手術(shù)史、腦轉(zhuǎn)移、大血管侵犯和不可控的高血壓；并且有影像學（CT或者MRI）可測量或可評價的病灶（食管等空腔臟器不能為靶病灶）。50例患者中，24例患者接受安羅替尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑方案治療（研究組）；26例患者接受紫杉醇和順鉑單純化療（對照組）。兩組基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。末次隨訪時間為2020年11月15日，中位隨訪時間為12月。

表1 50例晚期食管鱗癌患者的一般資料Table 1 General data of 50 patients with metastatic esophageal squamous cell carcinoma

1.2 治療方法

研究組方案：鹽酸安羅替尼膠囊10 mg、口服、1次/日、d1～d14，紫杉醇注射液135 mg/m2、d1、用藥前給予激素預處理，順鉑60～75 mg/m2、靜脈滴注、d1～d3?；熎陂g進展，則進入二線治療，若6周期后評價為CR、PR或SD，則進入安羅替尼維持治療，劑量同前，病情進展或患者不能耐受則停藥。對照組方案：紫杉醇注射液150～175 mg/m2，順鉑75 mg/m2，使用方法同研究組。21天為一周期。

1.3 療效評價標準

1.3.1 近期療效 根據(jù)WHO提供的實體瘤療效評價標準（RECICIST1.1）分為：所有靶病灶消失為完全緩解（CR）、靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%為部分緩解（PR）、靶病灶改變的程度介于PR與PD兩者之間為病變穩(wěn)定（SD）、所有測量的靶病灶直徑之和相對增加至少20%，絕對值增加至少5 mm為疾病進展（PD）；以 CR+PR為客觀有效率（ORR）；以 CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）；化療每2周期評價一次，病灶采用CT、MRI和彩超進行測量，以評價療效。

1.3.2 遠期療效 通過電話、門診及住院病歷的方式隨訪，末次隨訪時間為2020年11月15日，統(tǒng)計患者的無進展生存時間（PFS）及總生存期（OS）。PFS為從開始治療到全身任何部位腫瘤進展的時間；OS為從開始化療至患者任何原因死亡的時間。

1.4 毒性反應(yīng)評價 根據(jù)WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)標準（0～Ⅳ度）評估毒性反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，組間差異比較采用χ2檢驗，PFS及OS運用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應(yīng)用Log rank檢驗計算，不良反應(yīng)采用Fisher精確檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

全組50例患者，其中對照組1例因5周期化療期間出現(xiàn)疾病進展而停止用藥，余患者均完成6周期化療，均可評價療效，其中研究組CR 2例、PR 18例、SD 4例、無PD患者，對照組無CR患者、PR 14例、SD 11例、PD 1例，研究組客觀有效率（20/24,83.33%）和疾病控制率（24/24,100%）均高于對照組（14/26,53.84%）和（25/26,96.15%），兩組客觀有效率差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.986,P＜0.05），疾病控制率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=4.607,P＞0.05）。

2.2 遠期療效

Kaplan-Meier法和Log rank檢驗結(jié)果顯示：研究組中位PFS 10.6月（95%CI:10.3～11.8月）明顯長于對照組的9.13月（95%CI:7.7～10.4月），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.989,P=0.008）；研究組中位OS 13.4月（95%CI:12.590～14.41月）明顯優(yōu)于對照組的11.8月（95%CI:10.876～13.124月），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.273,P=0.039），見圖1。

圖1 研究組與對照組患者PFS(A)和OS(B)的比較Figure 1 Comparison of PFS(A) and OS(B) between experimental group and control group

2.3 兩種方案安全性比較

兩組主要不良反應(yīng)為血液毒性和消化道反應(yīng)，其中研究組中有2例出現(xiàn)Ⅳ度白細胞降低，對照組出現(xiàn)1例粒缺性發(fā)熱，給予粒細胞集落刺激因子及抗生素等對癥治療后均接受紫杉醇和順鉑減量20%的化療，安羅替尼未減量，消化道反應(yīng)考慮和順鉑有關(guān)，給予三聯(lián)止吐藥后均可繼續(xù)治療。研究組較對照組增加的不良反應(yīng)有：高血壓（2例1級，1例2級），服用降血壓藥物后，血壓均能控制，并能進行后續(xù)正常治療；手足綜合征（3例，均為1級），用尿素軟膏后好轉(zhuǎn)；鼻出血（2例1級），表現(xiàn)為偶發(fā)鼻血，未經(jīng)臨床治療自行緩解；蛋白尿（1例1級），應(yīng)用百令膠囊后繼續(xù)治療。兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 研究組和對照組患者安全性比較Table 2 Comparison of adverse reactions between experimental and control group

3 討論

日本的一項研究顯示：食管鱗癌化療藥物單藥應(yīng)答率為15%～50%，其中鉑類（52%）、紫杉醇（44%）單藥活性較高，雙藥應(yīng)答率為36%～55%，較單藥高。目前NCCN及CSCO食管鱗癌治療指南均推薦紫杉醇聯(lián)合鉑類為一線治療，但療效不滿意。近年來，免疫檢查點抑制劑和分子靶向治療的研究及應(yīng)用為食管鱗癌患者帶來了新的治療選擇。2019年FDA批準帕博麗珠單抗用于治療轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的二線治療，2019年CSCO食管癌診療指南更新了復發(fā)轉(zhuǎn)移性食管鱗癌二線及以上治療策略，安羅替尼為Ⅱ級推薦，這為晚期食管鱗癌患者帶來了一線希望。本研究探索一線治療中安羅替尼聯(lián)合化療的安全性和療效，希望能給晚期食管鱗癌患者帶來更多生存獲益。

目前針對食管癌的靶向治療藥物有：抗EGFR通路、抗HER-2、VEGF及VEGFR通路、抗PD-1及PD-L1的藥物。其中抗EGFR通路藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗、厄洛替尼、吉非替尼和?？颂婺?，雖然都有一定的作用，但療效欠佳，需要更多的生物標記來預測其療效?？笻ER-2的藥物有曲妥珠單抗和拉帕替尼，主要在食管胃結(jié)合處腺癌的治療中有獲益。抗VEGF及VEGFR通路的藥物有貝伐珠單抗、舒尼替尼和索拉非尼，研究較多的仍在食管胃結(jié)合部腺癌方面。我國食管癌病理類型有別于西方國家，90%以上為食管鱗癌[4]，國外報道較少，我國自主研發(fā)的抗VEGFR通路藥物有阿帕替尼和安羅替尼，在食管鱗癌研究中均顯示出對晚期食管鱗癌具有良好的療效。

目前認為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切的是VEGFR-2所介導的信號通路，故目前上市的抗血管生成藥物多以VEGFR-2作為主要靶點[5-9]。相比于其他抗血管生成藥物，安羅替尼對VEGFR-2、VEGFR-3的抑制活性最強，同時，安羅替尼還能有效地抑制PDGFR、FGFR和干細胞生長因子受體等激酶，具有強烈的抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用[10-11]。

本研究應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑旨在提高患者的腫瘤緩解深度和遠期生存率，改善患者預后，結(jié)果2例獲得CR，研究組DCR和ORR分別為100%和83.33%；對照組DCR和ORR分別為96.15%和53.84%，ORR差異有統(tǒng)計學意義，DCR差異無統(tǒng)計學意義。研究組PFS（10.6月）比對照組（9.13月）延長了近1.5月，研究組OS（13.4月）比對照組（11.8月）延長了1.6月，提示安羅替尼聯(lián)合組遠期療效均優(yōu)于單純化療組?；熃M不良反應(yīng)主要為輕度消化道反應(yīng)和骨髓抑制，重度較少見，研究組常見不良事件及其發(fā)生率為：手足綜合征（12.5%）、高血壓（12.5%）、鼻出血（8.33%）、蛋白尿（4.16%），較對照組明顯增多，但均為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)積極對癥處理后可繼續(xù)用藥。本研究結(jié)果表明安羅替尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑方案一線治療晚期食管鱗癌療效肯定，耐受性好，提示安羅替尼為食管鱗癌患者提供了治療上的新選擇。

隨著新藥和新方法的出現(xiàn)，食管癌治療策略也在發(fā)生著變化，這使得臨床醫(yī)生能夠在循證醫(yī)學的基礎(chǔ)上為患者更好地選擇精準化和個體化的治療方案。對于靶向治療，怎樣篩選出優(yōu)勢人群，尋求更能預測療效和預后的生物標志物是未來研究的方向。