柯少波，汪晶，邱虎，蔡高科，龔毅，陳永順

0 引言

根據(jù)2014年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[1]：肝癌居全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病例數(shù)第4位，死亡例數(shù)居第2位。大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，不到20%的肝癌患者有手術(shù)機(jī)會(huì)，且術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高。對(duì)于廣泛性門脈癌栓、初始不可切或不能行肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）的肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）患者，立體定向體部放療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）作為初始治療能在多數(shù)患者中達(dá)到癌栓的充分消退以及門靜脈血流的恢復(fù)，能提供進(jìn)一步的治療機(jī)會(huì)包括手術(shù)或TACE等，SBRT聯(lián)合TACE組對(duì)比單獨(dú)SBRT組的OS分別為12和3月[2]，多種方法的綜合運(yùn)用體現(xiàn)出了生存優(yōu)勢(shì)。隨著肝癌靶向治療以及放化療的綜合運(yùn)用，晚期肝癌的疾病控制與生存都得到明顯的改善。

目前被批準(zhǔn)用于肝癌治療的大多數(shù)為抗血管生成類分子靶向藥物，2019年NCCN指南推薦肝癌一線藥物為索拉非尼和樂(lè)伐替尼；二線治療藥物為瑞戈非尼等。目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝癌治療中興起，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗VEGF藥物作用于晚期肝細(xì)胞癌二線治療的一項(xiàng)對(duì)比研究顯示兩組的PFS和OS無(wú)明顯差異[3]，顯示目前抗血管生成靶向藥物仍為晚期肝癌治療的基石。本研究探索單靶點(diǎn)抗血管生成藥物阿帕替尼在晚期肝癌中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年7月—2020年1月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心口服阿帕替尼的晚期肝癌患者臨床資料，見(jiàn)表1。患者納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）無(wú)法手術(shù)的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性肝癌；（2）尚未進(jìn)行肝癌的靶向治療；（3）巴塞羅那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC）A、B、C分期均可；（4）可伴有腹水；（5）患者年齡22～75歲，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）PS評(píng)分0～3分；（6）根據(jù)RECIST 1.1版本有可檢測(cè)的病灶；（7）對(duì)于不適合手術(shù)的晚期肝癌患者，可聯(lián)合其他治療，如肝癌放療及肝動(dòng)脈化療栓塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）可手術(shù)患者；（2）既往接受過(guò)其他抗血管靶向治療患者；（3）嚴(yán)重高血壓難以控制患者；（4）胃底靜脈等門靜脈血管嚴(yán)重?cái)U(kuò)張，出血風(fēng)險(xiǎn)較大者。

表1 35例晚期肝癌患者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of 35 patients with advanced liver cancer

1.2 治療方法

患者初始均采用甲磺酸阿帕替尼片250～500 mg口服，每天1次，耐受不佳者減量至平均每天125 mg。對(duì)于疾病控制有效的患者，包括完全緩解（complete remission,CR)、部分緩解（partial remission,PR）和疾病穩(wěn)定（stable disease,SD），繼續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）或者無(wú)法耐受或死亡。

1.3 觀察指標(biāo)

主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival,PFS）和總體生存期（overall survival,OS），次要終點(diǎn)為疾病控制率（disease control rate,DCR）、客觀緩解率（objective remission rate,ORR）。從初始口服阿帕替尼治療之后，每6周記錄患者的影像學(xué)及血檢、尿檢指標(biāo)，包括胸腹部CT、肝臟MRI及肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物及尿常規(guī)等，每日監(jiān)測(cè)血壓1次，綜合判斷疾病狀況的變化。觀察患者的不良反應(yīng)，如手足綜合征、高血壓、蛋白尿等。隨訪截止時(shí)間為2020年7月。本回顧性研究符合赫爾辛基宣言的倫理精神。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS16.0.1進(jìn)行。采用Kaplan Meier法評(píng)估PFS和OS。

2 結(jié)果

納入35例肝癌患者，男性25例（71.4%），女性10例（28.6%）；年齡22～75歲，中位年齡52歲；肝細(xì)胞癌32例，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌3例?；€甲胎蛋白＞200 ng/ml為15例（42.9%）；3例肝內(nèi)膽管癌的AFP均≤200 ng/ml；ECOG評(píng)分0～1分20例（57.1%），2～3分15例（42.9%）；BCLC分期B期16例（45.7%），C期19例（54.3%）。依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)：CR 1例，PR 17例，SD 11例，ORR 51.43%，DCR 82.86%，中位PFS 9.7月，95%CI（6.33,13.07）。中位OS 11.1月，95%CI（8.76,13.44），其中3例膽管細(xì)胞癌患者的OS為6.1～9.7月，見(jiàn)圖1、2。不良反應(yīng)（3～5級(jí)）主要有手足綜合征（11.4%）、高血壓（14.3%）、蛋白尿（8.5%）等。發(fā)生手足綜合征先暫停阿帕替尼的使用，并對(duì)癥處理，如鎮(zhèn)痛、改善末梢循環(huán)、中藥外涂等；3～5級(jí)高血壓可采用鹽酸貝那普利片及硝苯地平緩釋片等；3～5級(jí)蛋白尿采用暫?；驕p量服用阿帕替尼、止血及改善腎功能等處理。大多3～5級(jí)不良反應(yīng)均可逆轉(zhuǎn)，安全性好。

圖1 阿帕替尼作用于晚期肝癌的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期Figure 1 Effects of apatinib on progression-free survival and overall survival of advanced hepatocellular carcinoma patients

圖2 阿帕替尼作用于晚期肝癌的無(wú)進(jìn)展生存泳動(dòng)圖Figure 2 Swimming diagram of apatinib for progression-free survival of advanced liver cancer patients

3 討論

肝細(xì)胞癌對(duì)大多數(shù)化療藥物耐藥，使得肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療一直停滯不前，出現(xiàn)突破性進(jìn)展是在索拉非尼出現(xiàn)以后。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)抑制劑，主要作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFRs 1、2和3）和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）的激酶活性[4-5]。臨床試驗(yàn)SHARP將未系統(tǒng)治療的晚期肝癌患者隨機(jī)分為索拉非尼組或安慰劑組，中位OS分別為10.7月和7.9月[6]。索拉非尼序貫瑞戈非尼治療依然獲益[7]。

抗血管生成藥物阿帕替尼是一種小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)作用于VEGFR-2而發(fā)揮作用，可用于晚期胃癌、小細(xì)胞肺癌及乳腺癌的治療[8-9]。在HCC中，阿帕替尼具有與索拉非尼相似的抗腫瘤和抗血管生成作用，但毒性較小[10]。阿帕替尼可抑制人HepG2肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，其機(jī)制可能是上調(diào)了P53、Caspase-3和Caspase-8的表達(dá)[11]；也可能通過(guò)抑制NFκB信號(hào)通路，下調(diào)MMP相關(guān)基因的表達(dá)[12]。

阿帕替尼被認(rèn)為在中晚期肝癌治療中安全有效。一組療效評(píng)價(jià)顯示：阿帕替尼在晚期肝細(xì)胞癌中的疾病控制率（DCR）為56.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）為3.65月，不良反應(yīng)主要為高血壓、手足綜合征、蛋白尿、疲乏等，但均可耐受[13]。另一項(xiàng)僅納入20例患者的小樣本肝癌研究顯示：阿帕替尼用于晚期肝癌，一線治療14例，二線治療6例，整體的中位PFS為4.6月，中位OS為11.1月[14]。

本研究顯示：阿帕替尼用于晚期肝癌的一線治療，可以明顯改善晚期肝細(xì)胞癌的PFS和OS，中位時(shí)間分別為9.7月和11.1月，療效并不遜于索拉非尼肝癌一線治療療效。本研究中阿帕替尼聯(lián)合姑息放療8例，聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）有14例。研究顯示：阿帕替尼聯(lián)合TACE的療效優(yōu)于單獨(dú)TACE，能顯著延長(zhǎng)肝癌患者的PFS[15]。

從本研究中的肝癌生存曲線可以看到阿帕替尼治療的PFS最高為15月，該患者因高血壓及蛋白尿難以通過(guò)藥物緩解，阿帕替尼減量至隔天250 mg后仍難以耐受，總共使用15月后改用瑞戈非尼繼續(xù)治療，且隨訪42.6月后該患者仍能長(zhǎng)期生存，原因可能是該患者接受了阿帕替尼同步聯(lián)合肝癌局部放療。腫瘤侵犯了該患者門靜脈主干并伴有癌栓，在隨訪中腫瘤持續(xù)退縮，直至出現(xiàn)腫瘤的完全緩解，且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，隨訪至今仍為無(wú)瘤狀態(tài)。本研究中阿帕替尼與放療聯(lián)用起到抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)，這種協(xié)同增敏效應(yīng)在多種腫瘤中已經(jīng)得到驗(yàn)證，可能與阿帕替尼的抗血管生成機(jī)制有關(guān)[16]。

有研究顯示阿帕替尼在肝細(xì)胞癌的PFS和OS分別5月和13月，在膽管細(xì)胞癌的PFS和OS分別為3.0和5.0月[17]，這和本研究數(shù)據(jù)的差異可能源于患者納入標(biāo)準(zhǔn)的差異性、納入病例的不平衡性以及聯(lián)合治療方案的差異性。本研究納入患者中PS 0～3分，BCLC分期均為B期和C期，對(duì)無(wú)法行手術(shù)治療的中晚期肝癌患者依然體現(xiàn)了阿帕替尼的有效性，ORR 51.43%，DCR 82.86%；而且用藥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)主要是高血壓、蛋白尿和手足綜合征，但3～4級(jí)不良反應(yīng)低，耐受性好。在一項(xiàng)關(guān)于老年晚期肝癌的研究中，阿帕替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率為100%，以1～2級(jí)為主，耐受性尚可[18]，與本研究數(shù)據(jù)類似。目前肝癌單一治療方法已經(jīng)遇到瓶頸，而抗血管生成治療可將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤，從而促進(jìn)抗PD-1/PD-L1單抗的效應(yīng)，形成高效的協(xié)同作用。在IMbrave150研究中，免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療在對(duì)比索拉非尼在晚期肝癌的一線治療中獲得成功[19]。未來(lái)以阿帕替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療有望獲得高效的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

本研究不足在于：病例數(shù)不夠多，分層分析不夠精細(xì)化，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的比例和中位生存時(shí)間存在偏倚的可能。我們未來(lái)需要進(jìn)一步增加研究的病例數(shù)，并探索哪些因素決定了阿帕替尼在晚期肝癌患者治療中的獲益差別，從而精確選擇獲益人群并進(jìn)一步探索抗血管生成治療與放療及免疫治療的協(xié)同效應(yīng)。