劉金釗，張香梅，周雅榮，劉運江

0 引言

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤[1]，嚴(yán)重威脅女性的身心健康。雖然乳腺癌的發(fā)病率在不斷增加，但隨著對乳腺癌逐步深入的認(rèn)識以及診療技術(shù)的不斷進步，死亡率顯著下降[2]。由于存活率和平均預(yù)期壽命的提高，乳腺癌患者發(fā)生第二原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險尤其令人關(guān)注。

肺癌是全世界癌癥患者死亡的主要原因[3]，在女性腫瘤發(fā)病中僅次于乳腺癌。以往的隊列研究評估了乳腺癌患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險，但乳腺癌和肺癌之間是否存在相關(guān)性仍不能確定。Okamoto等[4]通過對854名乳腺癌患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，肺癌的發(fā)病率是普通人群的2.42倍。Burt等[5]在1973—2008年期間SEER數(shù)據(jù)庫中374 993名乳腺癌患者的隊列中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者發(fā)生原發(fā)性肺癌的風(fēng)險并未增加。由于小規(guī)模的個體隊列研究不足以確定乳腺癌患者中肺癌的發(fā)病率，因此需要一項全面的研究來澄清這一人群發(fā)生肺癌的風(fēng)險，并評估肺癌發(fā)生的風(fēng)險是否與確診年齡相關(guān)。因此，我們進行了本項系統(tǒng)評價和Meta分析，更加全面地分析原發(fā)性肺癌在乳腺癌患者中的發(fā)病情況。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

在Medline、Scopus以及Embase數(shù)據(jù)庫中進行了系統(tǒng)檢索，以查找截至2020年5月2日發(fā)表的相關(guān)文章。我們選擇以下與“多原發(fā)癌”、“第二原發(fā)癌”、“乳腺癌”、“肺癌”以及“流行病學(xué)”相關(guān)的MeSH術(shù)語：Neoplasms/Multiple Primary,Neoplasms/Second Primary，Breast Neoplasms，Lung Neoplasms and epidemiology。在不同的數(shù)據(jù)庫中還使用并組合了許多關(guān)鍵詞（“Populationbased”和“Risk”）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有關(guān)原發(fā)浸潤性乳腺癌女性發(fā)生原發(fā)性肺癌風(fēng)險的原創(chuàng)文章；（2）文章類型：回顧性研究；（3）基于人群和隊列的研究或癌癥登記的研究；（4）人群特征：成年女性；（5）研究包含標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（standardized incidence ratio,SIR）及其95%CI；（6）英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）會議摘要、案例報告和綜述；（2）非隊列研究；（3）重復(fù)報道或數(shù)據(jù)描述不清楚的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取

兩位作者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對潛在合格文章的標(biāo)題和摘要進行獨立篩選。保留兩位作者初步篩選的重復(fù)文章，存在分歧或不確定的文章通過協(xié)商解決。在標(biāo)題和摘要篩選的基礎(chǔ)上，滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的文章進行全文分析，以排除不包括肺癌患者以及未報告SIR的研究。

使用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)提取表從所有符合納入條件的研究中提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、國家、研究時間、平均隨訪時間、數(shù)據(jù)來源、原發(fā)性乳腺癌病例和第二原發(fā)性肺癌病例的數(shù)量（觀察和預(yù)期）、乳腺癌患者第二原發(fā)肺癌的SIR和95%CI。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

根據(jù)系統(tǒng)評價和Meta分析（PRISMA）指南的首選報告項目[6]對本文進行了系統(tǒng)綜述。統(tǒng)計學(xué)分析均采用Stata15.5軟件進行。紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）用于評估納入研究的偏倚風(fēng)險，評分在6分或更高的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量的。在Meta分析中，對乳腺癌患者發(fā)生原發(fā)性肺癌的SIR及其95%CI進行合并。采用Cochran‘s Q統(tǒng)計量進行異質(zhì)性檢驗，P＜0.10表示有異質(zhì)性，并用I2統(tǒng)計量表示由于異質(zhì)性引起的研究總變異性的百分比（I2:＜25%，低度異質(zhì)性；I2:25%～50%，中度異質(zhì)性；I2:＞50%，高度異質(zhì)性）[7]。如果研究出現(xiàn)顯著的異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型進行分析，否則選擇固定效應(yīng)模型。此外，通過Begg’s及Egger’s檢驗量化發(fā)表偏倚[8]，當(dāng)P≥0.05時表明差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即認(rèn)為無明顯的發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

檢索發(fā)現(xiàn)2 723篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中2 397篇文獻(xiàn)經(jīng)過標(biāo)題和摘要的初步篩選后被排除，對58篇文獻(xiàn)全文進行了資格評估以及排除了同一人群中的研究。通過嚴(yán)格地篩選后共7篇文獻(xiàn)[9-15]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，將7個不同國家/地區(qū)遠(yuǎn)超過15萬名乳腺癌患者納入Meta分析。文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1。

圖1 PRISMA聲明文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of studies selection according to PRISMA Statement

2.2 納入研究的質(zhì)量評價及基本特征

采用NOS對納入研究進行質(zhì)量評價，所有納入研究的NOS評分均≥7分，質(zhì)量均較高。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic features of included studies

2.3 乳腺癌患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險

對納入的7篇研究進行異質(zhì)性檢驗，各研究之間不存在異質(zhì)性（I2=0,P=0.44），采用固定效應(yīng)模型分析乳腺癌患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險。結(jié)果表明，女性乳腺癌患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險是一般人群的1.18倍（SIR:1.18,95%CI:1.09～1.27），見圖2。

圖2 乳腺癌患者發(fā)生肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率Figure 2 Standardized incidence ratios of lung cancer in breast cancer patients

2.4 亞組分析

由于確診年齡分組不同或缺乏數(shù)據(jù)，納入的7篇研究中只有3項研究被納入亞組分析。3篇研究之間存在異質(zhì)性（I2=73%,P=0.001），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。針對確診年齡進行的亞組分析顯示，與確診年齡≥50歲的女性乳腺癌患者（SIR:1.11,95%CI:0.73～1.67）相比，乳腺癌確診年齡＜50歲的女性發(fā)生肺癌的風(fēng)險顯著升高（SIR:1.99,95%CI:1.48～2.69），見圖3。

圖3 按確診年齡分類的乳腺癌患者發(fā)生肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率Figure 3 Standardized incidence ratios of lung cancer in breast cancer patients classified by age at diagnosis

2.5 敏感度分析及發(fā)表偏倚

對每組進行敏感度分析，以評估該Meta分析的穩(wěn)定性。當(dāng)刪除任何一項研究時，相關(guān)的合并SIR并未發(fā)生根本改變，表明了Meta分析的穩(wěn)定性。Begg’s檢驗和Egger’s檢驗均表明在Meta分析中不存在發(fā)表偏倚（Begg’s檢驗，P=0.764;Egger’s檢驗，P=0.748）。

3 討論

隨著乳腺癌診療技術(shù)的不斷進步和對乳腺癌幸存者更密切的醫(yī)學(xué)隨訪，乳腺癌幸存者發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險也在不斷增加。Ricceri等[16]通過對10 045例浸潤性乳腺癌患者進行11年的隨訪發(fā)現(xiàn)：乳腺癌女性患者患第二原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險增加30%。Corso等[17]研究結(jié)果顯示：乳腺癌后的第二原發(fā)癌主要為甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、白血病、黑色素瘤、結(jié)直腸癌等。肺癌已成為全球重大健康問題，其發(fā)病率和死亡率在全球均較高。Wang等[18]發(fā)現(xiàn)雖然各分期乳腺癌患者發(fā)生原發(fā)性肺癌的生存率均遠(yuǎn)高于肺癌患者，但肺癌仍是乳腺癌確診后發(fā)生原發(fā)性肺癌患者主要的死亡原因，所以研究乳腺癌幸存者發(fā)生第二原發(fā)性肺癌的風(fēng)險越來越受到大家的關(guān)注。本研究首次系統(tǒng)評價和分析既往被診斷為原發(fā)性乳腺癌的女性發(fā)生原發(fā)性肺癌的風(fēng)險。

在這項大規(guī)模以人群為基礎(chǔ)的系統(tǒng)評價和Meta分析中，我們發(fā)現(xiàn)乳腺癌女性發(fā)生原發(fā)性肺癌的風(fēng)險稍微高于一般人群，但乳腺癌患者的肺癌發(fā)病機制尚不清楚，這種風(fēng)險的增加可能與多種因素相關(guān)。EGFR是肺癌最主要的驅(qū)動突變基因，EGFR突變和雌激素受體（ER）表達(dá)之間有很強的相關(guān)性[19]。He等發(fā)現(xiàn)，與男性肺癌患者相比，女性肺癌患者的EGFR突變發(fā)生顯著增加，并且EGFR突變患者的ERβ1表達(dá)顯著增加[20]。Rosell等[21]進行的一項隨機試驗表明，與接受他莫昔芬治療2年的患者相比，接受他莫昔芬治療5年的ER陽性乳腺癌患者發(fā)生第二原發(fā)性肺癌的發(fā)生率顯著降低。因此，ER陽性乳腺癌患者應(yīng)規(guī)范地接受內(nèi)分泌治療以期減少發(fā)生原發(fā)性肺癌的風(fēng)險。對乳腺癌患者進行放療雖然可降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)率和死亡率，但是放療也增加了暴露部位第二原發(fā)癌發(fā)生的風(fēng)險[22]。Grantzau等[23]進行的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，在1954—2007年間包括113 516名接受過放療的婦女和203 957名未接受放療的婦女的11項研究中，與未接受放療的乳腺癌婦女相比，接受過放療的乳腺癌婦女隨著時間的推移，發(fā)生原發(fā)性肺癌的風(fēng)險逐漸增加。DiMarzio等[24]通過對10 676例乳腺癌患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌診斷后接受放療的吸煙患者患肺癌的風(fēng)險顯著增加，所以在乳腺癌治療中應(yīng)全面評估患者的病情，避免過度治療以減少放療帶來的額外風(fēng)險。

在不同的研究中，根據(jù)乳腺癌確診年齡對發(fā)生原發(fā)性肺癌風(fēng)險的估計是不一致的，因此僅匯總了較少數(shù)量的研究。本研究觀察到，乳腺癌確診年齡＜50歲的女性比≥50歲者患肺癌的風(fēng)險更高，這可能與體內(nèi)高水平雌激素以及ER高表達(dá)有關(guān)。有研究[25]表明，高水平雌激素是肺癌的一個驅(qū)動因素，可誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞增殖。The Women’s Health Initiate（WHI）對超過16 000名絕經(jīng)后女性進行隨機對照試驗[26]發(fā)現(xiàn)，與接受安慰劑的女性相比，每天接受激素替代療法（HRT）的女性增加了發(fā)生肺癌的風(fēng)險并且NSCLC的死亡風(fēng)險增加了60%，如停用HRT治療后，肺癌死亡風(fēng)險增加的情況有所緩解。Chu等[27]通過評估40 900例非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者抗雌激素治療對肺癌發(fā)病率的影響發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者使用抗雌激素治療可以降低肺癌的風(fēng)險。同時He等[28]通過臨床樣本數(shù)據(jù)分析提示，在一些NSCLC患者中，較高的ERα表達(dá)可能與較差的總生存率相關(guān)，并證明肺癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過ERα/CCL2/CCR2/MMP9和CXCL12/CXCR4途徑相互作用可促進NSCLC的進展。因此，這些證據(jù)表明，雌激素及ER高表達(dá)可增加年輕乳腺癌女性發(fā)生肺癌的風(fēng)險，同時也提示抗雌激素治療在降低肺癌發(fā)生和死亡風(fēng)險中發(fā)揮重要的作用。＜50歲確診為乳腺癌的女性更有可能與基因有關(guān)[29]。因此，可以推測第二原發(fā)性肺癌的發(fā)病可能歸因于遺傳或家族危險因素。Maxwell等[30]通過比較單發(fā)乳腺癌患者與患有第二原發(fā)癌的乳腺癌患者是否存在癌癥易感基因突變時發(fā)現(xiàn)，無論乳腺癌確診年齡如何，患有第二原發(fā)癌的乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)BRCA1/2以外的基因突變率至少為7%，而乳腺癌確診年齡＜30歲的多原發(fā)癌患者的基因突變率高達(dá)25%。所以患有第二原發(fā)癌的乳腺癌患者不論發(fā)病年齡及有無家族史，均應(yīng)進行多基因檢測并接受遺傳咨詢。本研究還發(fā)現(xiàn)，與乳腺癌女性發(fā)生肺癌的總體風(fēng)險相比，年長乳腺癌患者患肺癌的風(fēng)險較低。其原因可能是中老年女性的隨訪時間較短以及未積極地接受治療，減少了與肺癌發(fā)生風(fēng)險相關(guān)的治療因素。

本研究存在幾項局限性。首先，本Meta分析所選定的研究均為回顧性隊列研究，包括來自多中心和國家注冊中心的數(shù)據(jù)。雖然這些研究的方法學(xué)質(zhì)量總體上很高，但回顧性隊列研究收集數(shù)據(jù)的真實性和可靠性的降低可能會影響報告數(shù)據(jù)的質(zhì)量。其次，由于缺乏乳腺癌臨床病理學(xué)特征以及治療等必要的數(shù)據(jù)，未能明確乳腺癌患者發(fā)生原發(fā)性肺癌的風(fēng)險因素，而且關(guān)于乳腺癌患者發(fā)生原發(fā)性肺癌預(yù)后的信息有限，因此通過定期復(fù)查進行早期診斷是否與提高生存率相關(guān)尚不清楚。

總而言之，這項包括遠(yuǎn)超過15萬名乳腺癌患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與一般女性人群相比，乳腺癌女性患第二原發(fā)性肺癌的風(fēng)險有所增加。此外，確診年齡＜50歲的乳腺癌女性患第二原發(fā)性肺癌的風(fēng)險更高。然而，關(guān)于乳腺癌的臨床病理學(xué)特征與治療在發(fā)生原發(fā)性肺癌風(fēng)險中的影響仍需要進一步研究，以明確乳腺癌患者發(fā)生原發(fā)性肺癌的風(fēng)險因素，為降低原發(fā)性肺癌的發(fā)病率提供依據(jù)。因此，這一較高的風(fēng)險強調(diào)了針對年輕乳腺癌患者進行規(guī)范的治療與密切的隨訪的重要性。