吳林,張光彩,周曉暉,馮琦釩

(海南省中醫(yī)院,?？?570300)

帕金森病是一種以靜止性震顫、肌張力提高、運動遲緩及姿勢步態(tài)異常為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,好發(fā)于老年人,其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病,已成為導(dǎo)致老年人殘疾的常見原因[1]。本病病機復(fù)雜,目前認為紋狀體內(nèi)多巴胺(DA)含量下降、黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元凋亡及變性為本病的重要病理特征,而炎性因子失衡、氧化應(yīng)激失衡等均在本病發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用,其中以炎性因子相關(guān)研究更為成熟[2]。受到炎癥反應(yīng)影響,白介素(IL)-2、IL-6等促炎性因子水平升高,對于炎癥嚴重程度評估有較高的敏感性,減輕炎癥反應(yīng)對于改善帕金森病臨床癥狀有積極意義[3]。西醫(yī)治療方面本病缺乏特效藥物,多巴絲肼片是本病的主要藥物,對于改善患者臨床癥狀有積極意義,但應(yīng)用效果有限且長期應(yīng)用不良反應(yīng)較大[4]。通過中醫(yī)手段輔助治療以提高臨床療效已成為研究重點,老年人機能衰退,肝腎日漸虧虛,陰液不足,形成肝腎陰虛證,不能制約陽氣,陽氣失于制約則化風,表現(xiàn)為震顫[5]。針灸是中醫(yī)特色外治法,具有調(diào)和陰陽、通經(jīng)活絡(luò)、扶正功效,筆者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺治療帕金森病(肝腎陰虛型)取得較好療效,本研究將對其作用機制進行探討。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究納入的均為2018年3月至2020年2月于海南省中醫(yī)院就診的肝腎陰虛型帕金森病患者,共 96例,采用隨機數(shù)據(jù)表法分組,隨機分為對照組和觀察組,每組48例。對照組中男27例,女21例;年齡35～74歲,平均(59±5)歲;病程 1～9年,平均(3.92±0.81)年;體質(zhì)量 56～83 kg,平均(65.05±5.19) kg;Hoehn-Yahr分級,Ⅲ級26例,Ⅱ級22例。觀察組中男26例,女 22例;年齡 34～75歲,平均(60±6)歲;病程1～10年,平均(4.27±0.75)年;體質(zhì)量54～86 kg,平均(64.81±5.41) kg;Hoehn-Yahr分級Ⅲ級28例,Ⅱ級20例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)海南省中醫(yī)院醫(yī)學倫理會審核(編號20180201)。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準[6],表現(xiàn)為靜止性震顫,情緒激動時加重,拇指與示指呈“搓丸樣”動作,肌強直,部分患者可引起姿勢障礙,排除其他疾病引起的肢體震顫,且經(jīng)左旋多巴治療后癥狀緩解有助于診斷。

肝腎陰虛型[7]診斷標準,患者肢體震顫,乏力明顯,腰膝酸軟,五心煩熱,心煩不安,口干,眼睛干澀,舌紅苔黃,舌體瘦小,脈細數(shù)。

1.3 納入標準

①所有患者均符合帕金森病診斷標準,均與患者及家屬溝通并簽署研究受試知情同意書;②治療依從性較好者;③肝腎陰虛型者;④既往已接受帕金森病藥物治療者。

1.4 排除標準

①存在多巴絲肼片過敏者;②低血糖、身體虛弱、情緒緊張難以耐受針灸治療者;③繼發(fā)性帕金森綜合征;④合并抑郁癥、焦慮癥等精神障礙不配合者;⑤既往已存在甲亢、特發(fā)性震顫等疾病者;⑥肝腎功能障礙者。

2 治療方法

2.1 對照組

采用多巴絲肼片(上海羅氏藥業(yè),250 mg/片,國藥準字 H10930198,批號 20171203、20180503、20190804)口服,每次250 mg,每日3次。共治療12周。

2.2 觀察組

在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺治療。取太沖、合谷、百會、陽陵泉、風池、太溪、三陰交、肝俞、腎俞穴,根據(jù)病情加減穴位,乏力明顯加氣海;五心煩熱明顯加太溪,均取患側(cè)穴位。囑患者仰臥于治療床,針刺前常規(guī)消毒,采用0.25 mm×40 mm毫針。穴位針刺深度、角度均參考《針灸學》教材選擇,采用平補平瀉法,以得氣為度,得氣后留針30 min。每日治療1次,周六、周日休息,共治療12周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 血清指標

抽取患者空腹靜脈血后離心處理,采用 ELISA法檢測血清 IL-2、IL-6、過氧化氫酶(catalase,CAT)水平,離心時間8 min,速度3 500 r/min,上海研卉生物公司提供試劑盒;采用 ELISA法測定血清中神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factor,NT)-3、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)-1水平,離心時間10 min,速度3 800 r/min,武漢博士達公司提供試劑盒;采用 ELISA法測定血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、DA改善情況,南京建成生物公司提供試劑盒。

3.1.2 量表評分

治療前后進行帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRS)評分[6]、蒙特利爾認知評估量表(MoCA量表)評分[8]。UPDRS評分總分值高低與病情嚴重程度呈正相關(guān),其中 UPDRSⅡ、UPDRSⅠ分別評估精神情感及行為方面,UPDRSⅢ及UPDRSⅣ主要評估患者運動功能。MoCA評分評估延遲記憶、命名、抽象能力、執(zhí)行力、注意力、語言能力等方面內(nèi)容,分值高低與認知功能呈負相關(guān),總分最高30分。

3.1.3 不良反應(yīng)情況

觀察試驗過程中肝功能異常、腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、心律失常等發(fā)生情況,出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)時及時藥物干預(yù)并退出研究。

3.2 療效標準[7]

顯效:治療后患者震顫明顯改善,UPDRS評分明顯降低,其降幅不小于46%。

有效:治療后患者震顫較前改善,UPDRS評分降低,降幅15%～45%。

無效:治療后患者癥狀未改善,UPDRS評分降幅不足15%或較前進一步升高。

3.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗;符合正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示,比較采用 t檢驗。采用雙側(cè)檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組治療前后血清CAT、IL-2、IL-6水平比較

由表 1可見,兩組治療前血清 CAT、IL-2、IL-6水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組治療后血清CAT水平較治療前升高,IL-6、IL-2水平低于治療前,差異具統(tǒng)計學意義(P＜0.05);觀察組治療后血清CAT水平高于對照組,IL-6、IL-2水平低于對照組,差異具統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組治療前后血清CAT、IL-2、IL-6水平比較 (±s)

表1 兩組治療前后血清CAT、IL-2、IL-6水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05

組別 例數(shù) CAT(U/mL) IL-2(pg/mL) IL-6(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 59.15±6.06 76.16±7.351) 16.07±2.85 11.03±1.971) 53.09±6.13 29.15±5.181)觀察組 48 58.62±6.27 89.14±9.371) 16.38±3.06 8.06±1.451) 52.37±6.37 20.16±4.191)t - 0.483 8.093 0.607 9.061 0.481 8.604 P - 0.520 0.000 0.396 0.000 0.524 0.000

3.4.2 兩組治療前后血清NT-3、IGF-1水平比較

由表2可見,兩組治療前血清NT-3、IGF-1水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組治療后血清NT-3、IGF-1水平較治療前提高,差異具統(tǒng)計學意義(P＜0.05);觀察組治療后血清NT-3、IGF-1水平高于對照組,差異具統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組治療前后血清NT-3、IGF-1水平比較 (±s)

表2 兩組治療前后血清NT-3、IGF-1水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05

組別 例數(shù) NT-3(ng/mL) IGF-1(mg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 18.45±3.17 23.41±4.051) 135.90±9.17 152.03±11.391)觀察組 48 18.74±3.39 27.29±3.281) 135.28±9.37 168.05±14.941)t - 0.517 7.195 0.627 10.605 P - 0.486 0.000 0.378 0.000

3.4.3 兩組治療前后血清Hcy、DA水平比較

由表3可見,兩組治療前Hcy、DA水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組治療后Hcy較治療前降低,DA高于治療前,差異具統(tǒng)計學意義(P＜0.05);觀察組治療后Hcy低于對照組,DA高于對照組(P＜0.05)。

表3 兩組治療前后血清Hcy、DA水平比較 (±s)

表3 兩組治療前后血清Hcy、DA水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05

組別 例數(shù) Hcy(mg/L) DA(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 24.15±3.49 17.15±2.971) 39.27±3.95 53.07±6.161)觀察組 48 24.52±3.61 12.06±2.181) 39.47±4.12 67.92±5.081)t - 0.386 9.164 0.534 8.607 P - 0.618 0.000 0.472 0.000

3.4.4 兩組治療前后UPDRS評分、MoCA評分比較

由表4可見,兩組治療前UPDRS評分、MoCA評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);與治療前相比,兩組治療后UPDRS評分降低,MoCA評分升高,差異具統(tǒng)計學意義(P＜0.05);觀察組治療后UPDRS評分低于對照組,MoCA評分高于對照組,差異具統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表4 兩組治療前后UPDRS評分、MoCA評分比較 (±s,分)

表4 兩組治療前后UPDRS評分、MoCA評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05

組別 例數(shù) UPDRS評分 MoCA評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 48.07±4.25 17.09±2.051) 22.04±1.29 24.18±1.081)觀察組 48 48.49±4.69 12.14±1.081) 22.35±1.47 26.95±0.571)t - 0.506 7.381 0.627 9.034 P - 0.497 0.000 0.378 0.000

3.4.5 兩組臨床療效比較

由表5可見,觀察組總有效率為93.8%,高于對照組的 75.0%,差異有統(tǒng)計學意義(χ2＝6.400,P＝0.011＜0.05)。

表5 兩組臨床療效比較 [例(%)]

3.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

由表 6可見,觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為 14.6%(7/48),對照組為 18.8%(9/48),兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2＝0.300,P＝0.584＞0.05)。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

4 討論

多巴胺是人體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì),促發(fā)所有基本運動,當其含量降低后可使患者出現(xiàn)震顫等癥狀。多巴胺能神經(jīng)元變性凋亡的病機復(fù)雜,目前認為年齡、氧化應(yīng)激、基因突變、環(huán)境、炎性因子等均參與發(fā)病,導(dǎo)致多巴胺水平逐漸降低[9-10]。多巴絲肼片是由芐絲肼及左旋多巴組成,左旋多巴是多巴胺前體,對于原發(fā)性震顫麻痹癥有較好療效,可透過血腦屏障,左旋多巴口服后可快速脫羧合成多巴胺,從而起到補充多巴胺的目的[11]。但長期應(yīng)用的左旋多巴可引起胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng),新生的多巴胺還可作用于心臟β受體。芐絲肼是一種脫羧酶抑制劑,可補充神經(jīng)節(jié)中多巴胺水平,與左旋多巴合用起協(xié)同作用,從而發(fā)揮治療目的,但長期應(yīng)用效果有限,可出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”等,且可增加不良反應(yīng)發(fā)生率[12]。

正常情況下機體內(nèi)IL-2、IL-6水平低下,對于機體有保護作用,當表達活化后可引起免疫病理損傷,從而加重神經(jīng)損傷。帕金森病患者體內(nèi)可存在持續(xù)神經(jīng)炎癥,IL-6由Th2細胞分泌,在體內(nèi)具有較高的穩(wěn)定性,當炎癥反應(yīng)時可激活小膠質(zhì)細胞、巨噬細胞等,導(dǎo)致其數(shù)值顯著升高,對神經(jīng)元造成損傷并加重其退化[13]。IL-6還可促進IL-2等促炎性因子分泌,引起血管內(nèi)皮功能損傷,誘發(fā)血小板功能活化,促使全身炎癥網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)的發(fā)生[14]。隨著年齡增長患者抗氧化能力降低,單胺氧化酶B可降解多巴胺,而該過程中可生成H2O2,引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng),從而損傷神經(jīng)元,抗氧化已成為本病治療的重要思路[15]。帕金森病患者體內(nèi)CAT水平降低是導(dǎo)致自由基大量堆積的重要原因,從而加速多巴胺能神經(jīng)元損傷,加速病情發(fā)展,CAT具有抗氧化活性[16]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清IL-2、IL-6水平低于對照組,CAT高于對照組。

Hcy參與蛋氨酸代謝,Hcy高表達時可損傷血管內(nèi)皮功能,促進IL-6等促炎性因子分泌,加重炎癥反應(yīng),影響神經(jīng)元細胞能量代謝,并阻礙受損神經(jīng)元修復(fù)[17]。研究表明,Hcy是帕金森病發(fā)生的重要危險因素,其數(shù)值升幅與帕金森病嚴重程度呈正相關(guān)[18]。神經(jīng)營養(yǎng)因子是保障神經(jīng)元正常功能的重要物質(zhì),IGF-1是一種由生長因子調(diào)控的多肽蛋白,可促進受損細胞修復(fù),同時 IGF-1對于細胞增殖有較強的調(diào)控作用,可抑制神經(jīng)細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞增殖,促進神經(jīng)元細胞修復(fù)[19-20]。NT-3是臨床常見的神經(jīng)營養(yǎng)因子,可促進神經(jīng)細胞分化、發(fā)育、成熟,維持內(nèi) Ca2﹢平衡,糾正電解質(zhì)紊亂,增強機體抗氧化能力,提高神經(jīng)細胞活性[21]。沈露等[22]發(fā)現(xiàn)帕金森病患者血液中IGF-1、NT-3水平降低,隨著病情改善其數(shù)值逐漸升高。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清中NT-3、IGF-1、多巴胺高于對照組,Hcy低于對照組。

本病隸屬于中醫(yī)學“震顫”“顫證”等疾病范疇,體虛為本,與肝腎兩臟關(guān)系最為密切?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗?“諸風掉眩,皆屬于肝。”首次提出內(nèi)風與肝臟關(guān)系密切,而肢體震顫符合風邪致病特點。孫一奎在《赤水玄珠》中有:“此病壯年鮮有……,老年尤多,夫年老陰血不足?！碧岢瞿挲g增大患者肝腎虧虛是發(fā)病基礎(chǔ)。筆者認為人至中年后肝腎日漸虧虛,陰液不足,陰液不足無以制約陽氣,虛陽化風而引起震顫,治療當以滋補肝腎、熄風止痙為法,采用針灸治療取得較好療效。百會穴位于頭頂正中,屬督脈,具有開竅醒神功效,可平衡腦內(nèi)氣血;三陰交調(diào)節(jié)陰經(jīng)氣血,促進肝脾腎功能恢復(fù),且具有化瘀通絡(luò)功效;太沖為肝經(jīng)腧穴,是肝經(jīng)經(jīng)氣流注的穴位,有疏肝平肝、熄風止痙功效;肝膽相表里,風池是膽經(jīng)要穴,具有平肝熄風、止痙功效;中醫(yī)學認為治痿獨取陽明,重癥肌無力治療重視從陽明經(jīng)入手,合谷具有補益氣血作用,促進全身氣血修復(fù);陽陵泉為筋會,是治療筋脈攣急的常用穴位,具有舒筋活絡(luò)功效;腎為先天之本,太溪為腎經(jīng)原穴,可補益腎臟,使腎陰充足,腎陰充足則可濡養(yǎng)肝陰,使腎水盛則肝木得養(yǎng),肝陽得以制約;肝俞、腎俞可調(diào)節(jié)肝腎兩臟,促進肝腎功能修復(fù)。

觀察組聯(lián)合針刺治療,結(jié)果顯示,觀察組治療后UPDRS評分低于對照組,MoCA評分高于對照組;觀察組總有效率高于對照組;不良反應(yīng)方面,兩組均以肝功能異常、腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、心律失常為主,觀察組總發(fā)生率為 14.6%,對照組為 18.8%,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。針灸機制復(fù)雜,本研究主要包括以下方面[23-25],①針灸可促進有助于降低 IL-6、IL-2等促炎性因子,減輕炎癥反應(yīng);②針灸可調(diào)節(jié)氧化指標,提高機體抗氧化能力,保護神經(jīng)修復(fù),有助于促進多巴胺能神經(jīng)元修復(fù),促進病情康復(fù)。綜上,筆者認為對于肝腎陰虛型帕金森病而言,聯(lián)合針刺治療有重要意義,研究將為臨床醫(yī)師治療方案的選擇提供依據(jù)。