陳 琳 龍麗娜 陳露露

(廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院兒科 廣州 511300)

支氣管哮喘是兒童常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，隨著環(huán)境問(wèn)題的加劇，越來(lái)越多的兒童出現(xiàn)支氣管哮喘的癥狀，嚴(yán)重影響了兒童的身心健康。近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)人體腸道菌群與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，支氣管哮喘患者體內(nèi)存在腸道菌群失衡[1]。因此通過(guò)尋找哮喘兒童腸道菌群中減少的益生菌并及時(shí)給予干預(yù)，為哮喘的預(yù)防及治療提供了新思路。而雙歧桿菌被認(rèn)為是人類最常見的益生菌，故本研究通過(guò)針對(duì)哮喘患兒補(bǔ)充雙歧桿菌，探索其在哮喘治療中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月～2020年2月期間廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院就診的72例支氣管哮喘急性發(fā)作期患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的兒童支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)年齡≥5歲；(3)入組前未予ICS等長(zhǎng)期控制用藥，未予益生菌類制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患心功能不全、氣管腫瘤等其他可能引起喘息的疾病及免疫系統(tǒng)疾??；(2)近1個(gè)月內(nèi)服用免疫調(diào)節(jié)劑或糖皮質(zhì)激素。所有患兒隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組36例。所有患兒及其家屬均自愿參加本研究，已簽署知情同意書，本研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患兒嚴(yán)格遵循《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》進(jìn)行哮喘管理，根據(jù)病情予糖皮質(zhì)激素、解痙、平喘、化痰等哮喘常規(guī)治療，并根據(jù)病情調(diào)整治療方案。觀察組口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌片(內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)201709217)1.0 g/次，3 次/d，連用30d。記錄患兒臨床癥狀體征消失時(shí)間，在治療初始及治療30d后檢查肺功能及血清IFN、IL-4水平。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1肺功能檢測(cè)

采用美國(guó)偉亞安醫(yī)療器械提供的MasterScreen肺功能儀測(cè)定患兒肺功能。包括1秒用力呼氣量(FEV1)、1s用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、用力呼氣25%時(shí)瞬間流速(MEF25%)、用力呼氣50%時(shí)瞬間流速(MEF50%)。

1.3.2血清IL-4、IFN-γ檢測(cè)

分別于治療前后空腹采集患兒靜脈血，靜置離心后酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法測(cè)定血清IL-4、IFN-γ水平，試劑盒均購(gòu)自武漢默沙克生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

共納入研究對(duì)象72例。其中觀察組36例，男19例，女17例，年齡5～10歲，平均年齡(6.4±1.4)歲，根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重度分級(jí)為重度發(fā)作者7例(21.88%)；對(duì)照組36例，男22例，女14例，年齡5～9歲，平均年齡(6.2±1.3)歲，重度發(fā)作者6例(18.6%)。各組患兒性別、年齡、病情嚴(yán)重程度等無(wú)明顯差異(P>0.05)。

2.2 臨床癥狀與體征消失時(shí)間

在治療過(guò)程中,兩組患兒喘息、咳嗽、胸悶氣短癥狀和肺內(nèi)哮鳴音的平均消失時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患兒臨床癥狀與體征消失時(shí)間對(duì)比

2.3 兩組患兒治療前后肺功能比較

治療前,兩組患兒肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC、MEF25%及MEF50% 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組 FEV1、FEV1/FVC、MEF25% 及 MEF50% 較治療前均顯著升高,且觀察組上升幅度高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后肺功能比較

2.4 兩組患兒治療前后血清IFN-γ、IL-4水平比較

兩組患兒治療后血清IFN-γ水平均明顯升高、IL-4水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組組間比較，血清IFN-γ、IL-4水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后血清IFN-γ、IL-4水平比較

3 討論

支氣管哮喘是常見的兒童呼吸系統(tǒng)疾病，20余年來(lái)我國(guó)兒童患病率呈明顯上升趨勢(shì)?；純嚎捎胁煌潭鹊暮粑腊Y狀(如咳嗽、喘息、胸悶、呼吸困難等)，其主要病理特征為可逆性的呼吸道阻塞、氣道高反應(yīng)、氣道炎性反應(yīng)及氣道重塑。目前哮喘的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，研究認(rèn)為其發(fā)病與輔助性T淋巴細(xì)胞亞群Th1/Th2功能失衡有關(guān)，Th2細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)是哮喘發(fā)生的免疫學(xué)基礎(chǔ)，主要表現(xiàn)為機(jī)體對(duì)各種變應(yīng)原的免疫應(yīng)答向Th2型偏移，破壞了原先的機(jī)體體內(nèi)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡。Th1細(xì)胞被認(rèn)為能夠產(chǎn)生IL-2、IFN-γ和TNF-β，而Th2細(xì)胞被認(rèn)為能夠產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，而不能產(chǎn)生IFN-γ和TNF-β。因此，這種向Th2型的偏移將導(dǎo)致IL-4、IL-5、IL-9和IL-13分泌增高，故血清IFN-γ和IL-4水平可作為反映機(jī)體Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡指標(biāo)。研究證明，IL-4過(guò)量產(chǎn)生和INF-γ產(chǎn)生減少可誘發(fā)哮喘的發(fā)生[3]。

雙歧桿菌是由法國(guó)學(xué)者Tissier等從母乳喂養(yǎng)兒的糞便中分離出的一種厭氧的革蘭陽(yáng)性桿菌。一系列研究表明，過(guò)敏性疾病患兒與正常兒童之間的腸道菌群有明顯差異。過(guò)敏性疾病患兒腸道內(nèi)乳酸桿菌及雙歧桿菌較正常嬰兒少，而存在更多的大腸桿菌和金黃色葡萄球菌[4]。同時(shí)一項(xiàng)前瞻性研究表明，在出現(xiàn)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性之前，過(guò)敏和非過(guò)敏嬰兒在新生兒期的糞便菌群已存在差異。過(guò)敏患兒在新生兒期的糞便中梭狀芽孢桿菌較高，而雙歧桿菌減少。過(guò)敏患兒可發(fā)生食物不耐受、濕疹、支氣管哮喘等過(guò)敏性疾病。有動(dòng)物研究提示雙歧桿菌及其完整肽聚糖可影響過(guò)敏小鼠模型的樹突狀細(xì)胞的成熟狀態(tài)并刺激其分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)Th1/Th2之間的平衡。但是在防治哮喘的研究上，Magnus和Janq SO等[5～6]得出不同的結(jié)論，目前其在預(yù)防及治療哮喘的效應(yīng)上還存在爭(zhēng)議。

本研究采用雙歧桿菌調(diào)節(jié)腸道菌群，針對(duì)支氣管哮喘初診患兒進(jìn)行干預(yù)。雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片是臨床常見益生菌制劑之一，口服后可直接補(bǔ)充體內(nèi)益生菌，調(diào)節(jié)腸道菌群，清除并抑制腸道中潛在致病菌；同時(shí)還可通過(guò)調(diào)整腸道微生態(tài)系統(tǒng)而調(diào)控宿主全身免疫系統(tǒng)，最終達(dá)到防治過(guò)敏性疾病的目的。肺功能檢測(cè)是大多數(shù)指南推薦用于診斷和監(jiān)測(cè)兒童哮喘的主要客觀指征，本研究結(jié)果顯示，雙歧桿菌輔助治療組患兒肺功能指標(biāo) FEV1、 FEV1 / FVC、MEF25% 及MEF50% 較對(duì)照組明顯改善，故雙歧桿菌在哮喘患兒急性發(fā)作時(shí)肺功能的恢復(fù)及小氣道阻塞的改善中具一定的效應(yīng)。本研究還發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌輔助治療對(duì)哮喘患兒急性發(fā)作臨床癥狀和體征的改善無(wú)明顯影響，可能是因?yàn)榛純合毙园l(fā)作數(shù)天內(nèi)得以控制，時(shí)間較短尚不足以使雙歧桿菌對(duì)腸道微環(huán)境及機(jī)體免疫狀況產(chǎn)生較大影響，可對(duì)患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪了解其哮喘再次發(fā)作時(shí)的情況進(jìn)一步判斷。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌對(duì)血清IFN-γ、IL-4水平無(wú)明顯影響，此與Huang等[7]的研究結(jié)果相一致。對(duì)于該結(jié)果筆者考慮，雖然血清IFN-γ和IL-4水平可作為反映機(jī)體Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡指標(biāo)，但是除上述兩者外，IL-5、IL-9、IL-13、Th17細(xì)胞等與哮喘亦關(guān)系密切。如Round JL等[8]研究發(fā)現(xiàn)脆弱擬桿菌和梭狀芽孢桿菌可刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，一方面產(chǎn)生IL-10，抑制IL-17的分泌，另一方面直接減少免疫球蛋白IgE的分泌從而對(duì)哮喘產(chǎn)生抑制作用。Sagar等[1]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)短雙歧桿菌與非消化性寡糖可以抑制肺的氣道炎癥，降低T細(xì)胞活化和肥大細(xì)胞脫顆粒，這些均利于支氣管哮喘等慢性炎癥的治療。故雙歧桿菌可能通過(guò)其他免疫細(xì)胞或者細(xì)胞因子對(duì)支氣管哮喘產(chǎn)生效應(yīng)。

綜上所述，雙歧桿菌輔助治療兒童支氣管哮喘可有效改善兒童肺功能，且安全性較高。但本研究樣本量較小，且觀察時(shí)間較短，其長(zhǎng)期療效及具體作用機(jī)制等仍需進(jìn)一步深入研究。今后將進(jìn)一步研究雙歧桿菌對(duì)哮喘影響的可能機(jī)制，為哮喘的預(yù)防和治療提供新思路。