劉友強 胡旭華 米陽 王真真 于濱 王貴英，3

結(jié)直腸癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國發(fā)病率逐年呈上升趨勢［1］，目前其治療的主要手段還是以手術(shù)治療為主的綜合治療。對于低位直腸癌患者，保留肛門是患者所關(guān)注的一個關(guān)鍵點，近年來隨著新輔助治療的普及、術(shù)中冰凍的應(yīng)用以及NOSES手術(shù)、TaTME等手術(shù)技術(shù)的進步，低位保肛的成功率也較前明顯提高［2］，大大降低了永久性造口的比例，改善了患者的生活質(zhì)量［3-4］。但是直腸癌患者保肛術(shù)后約有60%以上［5］的患者會出現(xiàn)便急、便頻、大便失禁和排便困難等腸道功能異常的癥狀，稱之為直腸低位前切除綜合征 （low anterior resection syndrome，LARS）［6-7］。腸道功能異常癥狀很難治愈，部分患者難以忍受最終選擇行永久性腸造口術(shù)，導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降［8-9］。因此尋求更好的方法來治療直腸前切除綜合征，對于直腸癌術(shù)后患者尤為重要。本研究通過對就診于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院的直腸癌術(shù)后存在直腸前切除綜合征的患者進行錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯(lián)合地塞米松復(fù)方保留灌腸治療，探討該方法對于治療直腸前切除綜合征的確切療效及可能機制，取得了較好的臨床療效。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年1月至2018年5月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外二科診治并行直腸癌低位保肛手術(shù)的患者進行篩選入組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診為直腸癌并行直腸前切除患者，且LARS評分＞20分；（2）中低位直腸癌患者：定義為腫瘤位于腹膜返折上2 cm至齒狀線上1 cm（或腫瘤遠端距肛緣距離為3 cm～8 cm［10］）；（3）未進行任何術(shù)前輔助治療；（4）肛門括約肌正常，未進行內(nèi)痔手術(shù)、肛瘺手術(shù)等可能影響肛門括約肌功能的手術(shù)治療；（5）能夠配合治療并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤位置過高，位于腹膜返折上2 cm；（2）腫瘤局部分期較晚，需行術(shù)前新輔助放化療患者；（3）存在遠處轉(zhuǎn)移灶，不能同期手術(shù)切除患者；（4）年齡≥75歲；（5）患者合并嚴(yán)重心肺功能疾病，不能順利配合治療患者。共入組患者88例，采用隨機數(shù)字表法將88位直腸癌患者隨機分為對照組（n=44）與觀察組（n=44）。其中觀察組中男性患者29例，女性患者15例，中位年齡為（53.56±6.9）歲。對照組中男性患者31例，女性患者13例，中位年齡為（54.21±7.1）歲。此研究已通過河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會審核。對照組及觀察組在性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤分期、腫瘤分化程度、手術(shù)方式、術(shù)后輔助治療、輔助治療方案、BMI指數(shù)、是否行保護性造口等情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組數(shù)據(jù)具有可比性（詳見表1）。

表1 兩組患者一般情況資料對比

二、治療方法

1.手術(shù)治療：88位患者均在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外二科接受根治性直腸癌手術(shù)治療，包括腹腔鏡手術(shù)及傳統(tǒng)開腹手術(shù)，手術(shù)治療效果確切，未發(fā)生術(shù)后吻合口漏及吻合口出血等并發(fā)癥。

2.錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯(lián)合地塞米松保留灌腸治療方法：本研究從患者在術(shù)后出現(xiàn)便急、便頻、大便失禁和排便困難等腸道功能異常的癥狀且直腸癌低位保肛手術(shù)≥2周時開始干預(yù)。所有患者給予術(shù)后常規(guī)處理，包括：心理輔導(dǎo)、飲食調(diào)節(jié)、直腸擴張等，觀察組44位患者給予錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯(lián)合地塞米松保留灌腸治療2周，采用甲硝唑100 mL+錫類散1.5 g（精華制藥集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z32020970）+慶大霉素8萬U+地塞米松5 mg保留灌腸，將肛管插入肛門中約8 cm～10 cm，向肛管中灌入錫類散等混合藥液，灌入藥后囑患者臥床，保留灌腸時間至少30 min～45 min，每日至少灌腸1次，一般在晚餐后進行灌腸，2周后根據(jù)患者癥狀及LARS評分量表，評估治療效果。

三、觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)

1.所有患者在給予處理前均使用LARS評分量表進行評分，判斷嚴(yán)重程度。給予兩組患者治療后，觀察并記錄兩組患者在治療后的臨床緩解效果，再次給予患者直腸前切除綜合征評分。LARS評分量表［11］5個條目包括：排氣失禁、稀便失禁、排便頻數(shù)、里急后重感及急迫感，且賦值情況分別為：排氣失禁（0分、4分、7分）；稀便失禁（0分、3分、3分）；排便次數(shù)（4分、2分、0分、5分）；里急后重感（0分、9分、11分）；排便急迫感（0分、11分、16分）。所有條目總分最高分為42分，0～20分為無前切除綜合征；21～29分為輕度前切除綜合征；30～42分為重度前切除綜合征。

2.直腸黏膜五羥色胺（5-HT）水平的測定

（1）分別對入組患者進行術(shù)后直腸標(biāo)本距腫瘤2 cm處取正常黏膜組織進行甲醛固定，通過石蠟包埋并進行五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）免疫組化檢測，通過試劑盒（美國賽默飛世爾，F(xiàn)B002 Image-iT?Fixative Solution）進行染色，在顯微鏡下（×400）進行染色結(jié)果的判讀。結(jié)果分為陰性（-），弱陽性（+），陽性（++），強陽性（+++）四個等級。術(shù)后患者在治療后3個月進行結(jié)腸鏡的檢查，觀察患者腸黏膜情況，并在吻合口上方2 cm處咬取直腸黏膜組織，進行5-HT染色，操作方法同前。染色結(jié)果：陽性著色為棕黃色顆粒。

（2）判讀方法：依據(jù)Shimizu改良法，以陽性細胞數(shù)/總細胞數(shù)×100（%）記分：無著色0，小于20%為l，21%～50%為2，大于50%為3。著色強度記分：無著色0，淡黃色為1，深黃色或棕黃色為2。上述兩項相加為綜合計分：0、1為陰性（-），2為弱陽性（+），3為陽性（++），≥4為強陽性（+++）。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。本研究中計量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗。計數(shù)資料均采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者LARS評分的差異

觀察組和對照組治療前LARS評分分別為（30.47±5.31）分和（29.98±5.27）分。在治療后可見兩組LARS評分均明顯降低（at=15.000，aP＜0.05；bt=5.207，bP＜0.0001），同時觀察組LARS評分為（15.34±4.07）分，明顯低于對照組（23.52±6.32）分，觀察組患者具有更好的控便能力，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.218，P＜0.0001）（詳見表2）。

表2 兩組患者LARS評分量（分）的差異（±s）

表2 兩組患者LARS評分量（分）的差異（±s）

注：觀察組中治療后與治療前對比aP＜0.05，對照組中治療后與治療前對比bP＜0.05

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)44 44治療前30.47±5.31 29.98±5.27 0.435 0.665治療后15.34±4.07a 23.52±6.32b 7.218＜0.0001

二、兩組患者治療前后直腸黏膜5-HT表達量的差異

結(jié)果顯示：在治療前檢測觀察組5-HT表達陰性（-）、弱陽性（+）、陽性（++）、強陽性（+++）百分比分別為25%、22.7%、31.8%、20.5%，對照組5-HT表達陰性（-）、弱陽性（+）、陽性（++）、強陽性（+++）百分比分別為22.7%、20.5%、34.1%、22.7%，兩組5-HT表達情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.187，P=0.980）（詳見表3）。在通過不同方法治療后，再次檢測兩組患者直腸黏膜5-HT表達情況：觀察組5-HT表達陰性（-）、弱陽性（+）、陽性（++）、強陽性（+++）百分比分別為4.5%、9.1%、52.3%、34.1%，對照組5-HT表達陰性（-）、弱陽性（+）、陽性（++）、強陽性（+++）百分比分別為15.9%、25%、34.1%、25%，兩組比較5-HT在觀察組中具有更強的表達，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.639，P=0.022）（詳見表4）。

表3 兩組患者術(shù)后標(biāo)本5-HT表達情況

表4 兩組患者藥物治療之后直腸黏膜5-HT表達情況

討 論

LARS是一種以便急、便頻等腸道功能異常為主的一系列癥狀組成的綜合征，同時也可存在便困難、便不盡等癥狀，大約90%的患者在保肛后存在腸道功能改變的情況［5］。目前對前切除綜合征的發(fā)生機制仍未明確，既往研究［12-13］表明可能與以下諸多因素相關(guān)：腸管切除導(dǎo)致的結(jié)腸動力異常、新建直腸貯器順應(yīng)性下降、術(shù)中神經(jīng)損傷導(dǎo)致的肛門括約肌壓力下降與直腸肛門抑制反射機制的失調(diào)、吻合口位置以及輔助治療等。雖然部分LARS可在術(shù)后1～2年內(nèi)得到改善，但是仍需重視其臨床的對癥治療以及康復(fù)治療，在緩解癥狀的前提下同時促進直腸肛門功能的恢復(fù)具有重大臨床意義。

目前對于LARS的治療尚無統(tǒng)一的推薦，吳曉丹等［14］進行的一項前瞻性研究，探索了生物反饋聯(lián)合盆底肌鍛煉的治療新模式，但是該方法也并不能達到治愈的目的。錫類散是一種中藥制劑，其主要成分為珍珠、青黛、牛黃、象牙屑及冰片，該藥具有解毒化腐、收斂生肌的作用［15］。甲硝唑是一種抗厭氧菌藥物，有抑制腸內(nèi)厭氧菌及殺滅滴蟲、溶組織阿米巴等作用，對病變黏膜有明顯修復(fù)作用和保護作用。地塞米松是一種糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫、抗休克及增強應(yīng)激反應(yīng)等藥理作用。本次研究將錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯(lián)合地塞米松保留灌腸與術(shù)后常規(guī)處理（包括：心理輔導(dǎo)、飲食調(diào)節(jié)、直腸擴張等）做對比，表明觀察組與對照組治療前后療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯(lián)合地塞米松保留灌腸治療直腸前切除綜合征有良好的療效。

我們進一步對本實驗聯(lián)合用藥灌腸改善直腸前切除綜合征患者的具體分子學(xué)機制進行了初步探討，術(shù)后患者直腸黏膜標(biāo)本免疫組織結(jié)果顯示，兩組患者5-HT的表達無明顯差異，但是對LARS患者進行治療后，可見兩組患者直腸黏膜5-HT的表達量都較術(shù)后標(biāo)本增強，同時應(yīng)用錫類散聯(lián)合地塞米松方劑灌腸組患者直腸黏膜5-HT表達量更高，可見5-HT的表達量升高參與了本方劑觀察改善患者LARS癥狀的過程。5-HT是有機體在外界刺激下產(chǎn)生，主要主用于腸道黏膜，并調(diào)節(jié)腸道功能［16］。周昱［17］也通過對138例患者直腸黏膜5-HT表達量與生活質(zhì)量進行分析，結(jié)果顯示5-HT的表達量越高，患者越能夠獲得更好的排便功能以及更佳的生活質(zhì)量體驗。但是本研究并沒有對5-HT影響LARS癥狀的具體分子生物學(xué)機制進行進一步探討，這也將是后續(xù)的研究方向。

綜上所述，本研究認(rèn)為錫類散、甲硝唑、慶大霉素聯(lián)合地塞米松保留灌腸治療直腸前切除綜合征有良好的療效，且效果優(yōu)于單純的術(shù)后常規(guī)處理（包括：心理輔導(dǎo)、飲食調(diào)節(jié)、直腸擴張等）。其治療療效可能與上述藥物灌腸刺激機體產(chǎn)生5-HT，進一步調(diào)節(jié)腸道功能有關(guān)。