王俊梅，熊家瑤，楊 超，胡瑩茹，李志勇

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 402160)

據(jù)估計(jì)，2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億人)，預(yù)計(jì)2030年將上升至10.2%(5.78億人)，2045年將上升至10.9%(7億人)[1]。糖尿病已成為全球重點(diǎn)關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。因此，糖尿病的防治至關(guān)重要。血糖監(jiān)測是糖尿病管理中的重要組成部分。目前，反映最近2～3個(gè)月平均血糖水平的指標(biāo)為糖化血紅蛋白(HbA1c)，是國際公認(rèn)的糖尿病血糖控制與監(jiān)測的重要指標(biāo)，被廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。但HbA1c存在一些局限性:(1)只反映既往2～3個(gè)月的平均血糖水平；(2)不能提供每天低血糖或高血糖；(3)不能準(zhǔn)確反映貧血、血紅蛋白病、缺鐵性貧血及妊娠期間糖尿病患者的血糖控制情況；(4)不能反映每天血糖水平的快速變化；(5)當(dāng)HbA1c水平升高時(shí)不能提供如何調(diào)整治療方案的信息[2]。重要的是，正如BECK等[3]所報(bào)道的，即使沒有這些情況，HbA1c檢測有時(shí)也不能準(zhǔn)確反映平均葡萄糖水平。隨著持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(CGM)技術(shù)的發(fā)展，目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(TIR)受到越來越多的關(guān)注。如一項(xiàng)對3 461例參與者的調(diào)查結(jié)果顯示，參與者認(rèn)為在對糖尿病患者日常生活有“重大影響”的因素方面TIR排名第二，僅次于食物選擇[4]。關(guān)于TIR在糖尿病患者管理中運(yùn)用的研究也逐漸增加，但目前尚無關(guān)于TIR在糖尿病患者管理中運(yùn)用研究的定量評價(jià)。因此，本研究進(jìn)行meta分析定量評價(jià)了TIR在糖尿病患者管理中的運(yùn)用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 在PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)檢索的糖尿病與TIR的相關(guān)文獻(xiàn)作為研究對象。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)關(guān)于TIR與糖尿病患者有關(guān)的研究；(2)橫斷面研究；(3)能提供優(yōu)勢比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)或能相應(yīng)轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)；(4)中文或英文文獻(xiàn)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、系統(tǒng)評價(jià)、meta分析、會議摘要、動物實(shí)驗(yàn)等。

1.2方法

1.2.1meta分析方法 根據(jù)流行病學(xué)觀察性研究的meta分析指南[5]進(jìn)行meta分析。

1.2.2文獻(xiàn)檢索 在PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)檢索糖尿病與TIR的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫至2020年3月15日。為能全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)，中文數(shù)據(jù)庫以“time in range”及“糖尿病”為檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫以“time in range”及“diabetes mellitus”為檢索詞。并手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，以避免丟失相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2.3文獻(xiàn)篩選、資料提取 由2名研究人員通過檢索策略獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，并將各數(shù)據(jù)庫檢索所得文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X9中，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后通過閱讀標(biāo)題及摘要進(jìn)一步剔除不符合文獻(xiàn)，最后通過閱讀全文納入最終符合文獻(xiàn)。篩選過程中進(jìn)行交叉核對，在結(jié)果出現(xiàn)不一致時(shí)與第3名研究人員共同討論解決。然后提取每項(xiàng)原始研究信息，包括第一作者姓名、發(fā)表年份、國家、樣本量、研究類型、糖尿病類型、研究的相關(guān)性等，并使用Microsoft Excel電子表格處理。此外，如數(shù)據(jù)不能直接或轉(zhuǎn)換應(yīng)用其中1名研究人員與原始研究的通訊作者發(fā)電子郵件以獲取更多信息。

1.2.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 2名研究人員使用JBI量表[6]獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。JBI關(guān)于橫斷面研究的質(zhì)量評價(jià)工具包括8個(gè)條目，從研究對象、疾病、影響因素、混雜因素的測量、資料分析等方面評價(jià)橫斷面研究的總體質(zhì)量，具有方法：“1”表示是否清晰界定了樣本的納入標(biāo)準(zhǔn)；“2”表示是否詳細(xì)描述了研究對象和研究場所；“3”表示暴露因素的測量方法是否具有信度和效度；“4”表示疾病或健康問題的界定是否有客觀、一致的標(biāo)準(zhǔn)；“5”表示是否識別了混雜因素；“6”表示是否采取措施控制混雜因素；“7”表示結(jié)局指標(biāo)的測量方法是否具有信度和效度；“8”表示資料分析方法是否恰當(dāng)。每個(gè)條目分別用是、否、不清楚、不適用進(jìn)行評價(jià)，是得1分，否、不清楚、不適用得0分。納入得分大于5分的文獻(xiàn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析。使用一般倒方差法計(jì)算合并OR以評估TIR對糖尿病患者的影響。各納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)采用CochraneQ檢驗(yàn)，計(jì)算I2值。若研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.10)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。必要時(shí)進(jìn)行亞組及敏感性分析，以漏斗圖評估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出文獻(xiàn)922篇，其中CNKI 132篇，VIP 189篇，萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)424篇，PubMed 68篇，Embase 71篇，Cochrane Library 38篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)185篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要剔除文獻(xiàn)689篇，最后通過閱讀全文納入7篇文獻(xiàn)[7-13]進(jìn)行分析。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2納入研究基本特征及質(zhì)量評價(jià) 納入7篇文獻(xiàn)共11 552例糖尿病患者，納入研究均為橫斷面研究，發(fā)表年限為2018-2020年。見表1。7篇文獻(xiàn)得分均大于5分。見表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2.3meta分析結(jié)果 各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=79%，P=0.000 1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。TIR對糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生率及病死率具有保護(hù)作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.93,95%CI：0.89～0.97,P=0.002)。見圖2。由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少未進(jìn)行亞組分析，無法發(fā)現(xiàn)顯著異質(zhì)性的來源。對納入的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行逐篇剔除后敏感性分析表明異質(zhì)性未發(fā)生明顯變化。見表3。因此，分析結(jié)果較為穩(wěn)健。發(fā)表偏倚見圖3,漏斗圖顯示分布基本均勻?qū)ΨQ，提示無明顯的發(fā)表偏倚。

圖2 TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生率及病死率相關(guān)性森林圖

表3 納入研究敏感性分析結(jié)果

圖3 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

血糖監(jiān)測是糖尿病綜合治療的一部分，而HbA1c是目前公認(rèn)的評價(jià)血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，HbA1c的改善大大降低了1、2型糖尿病患者發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。但HbA1c反映的是8～12周血糖平均水平，不能反映短期的血糖變化，無法及時(shí)、全面地反映全天血糖情況，尤其不能及時(shí)反應(yīng)低血糖這一急性嚴(yán)重代謝紊亂。此外，有研究表明，HbA1c在不同種族之間存在差異[16-17]，這影響了HbA1c測量的準(zhǔn)確性。因此，僅用HbA1c不足以全面反映個(gè)體的血糖控制情況，需要發(fā)現(xiàn)新的指標(biāo)來解決這一問題。并且當(dāng)前所有可用的血糖生物標(biāo)志物均具有優(yōu)勢和局限性，目前，尚不清楚哪種標(biāo)志物或其組合可能與不同患者群體的并發(fā)癥具有最佳關(guān)系。

本研究是用meta分析來評估TIR在糖尿病患者管理中的運(yùn)用，結(jié)果顯示，TIR與糖尿病患者微量清蛋白尿、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、頸動脈內(nèi)膜中層厚度、CAN、蛋白尿、病死率均呈負(fù)相關(guān)，是保護(hù)因素。BECK等[18]利用糖尿病控制和并發(fā)癥的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過SMBG獲得的7點(diǎn)血糖數(shù)據(jù)得到的TIR，也證明了當(dāng)其小于50.0%時(shí)與糖尿病慢性并發(fā)癥強(qiáng)相關(guān)，TIR每下降10.0%，發(fā)生視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)增加64.0%，微量清蛋白尿增加40.0%。這項(xiàng)研究也得出，在許多研究中特別是在用持續(xù)血糖監(jiān)測進(jìn)行測量時(shí)TIR作為結(jié)果指標(biāo)具有附加值。2019年JUN等[19]研究表明，TIR與1型糖尿病CAN也呈負(fù)相關(guān)。VIGERSKY等[20]和BECK等[21]探討了TIR與HbA1c之間的相關(guān)性(r=-0.84、-0.67)，HbA1c每升高0.8%，TIR減少10.0%，若HbA1c<7.0%則TIR≥70.0%。同時(shí)，有研究表明，TIR可預(yù)測1型糖尿病合并妊娠患者的妊娠結(jié)局[22-23]。而且在1型糖尿病合并妊娠中、晚期的前期不能達(dá)到TIR>70.0%目標(biāo)值的孕婦應(yīng)該被鼓勵(lì)，因TIR增加5.0%與新生兒健康的臨床相關(guān)改善有關(guān)[24]。BATTELINO等[25]發(fā)表的《CGM數(shù)據(jù)對臨床目標(biāo)值解釋：國際共識對TIR的建議》也表明，TIR每增加5.0%，對1、2型糖尿病患者均會帶來顯著的臨床益處。因此，TIR在糖尿病患者管理中具有不可忽視的地位。

盡管關(guān)于TIR在糖尿病患者管理中運(yùn)用的研究越來越多，但可以注意到，由于所需的時(shí)間、資金和倫理問題，目前在臨床實(shí)踐中通過使用CGM獲得TIR，從而反映血糖控制情況很少。因此，需要更多的循證證據(jù)證明TIR在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值，并廣泛普及應(yīng)用TIR的臨床意義。最近有研究顯示，新藥物的有益作用，如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑已幫助1型糖尿病患者增加了TIR[26-28]，以及德谷胰島素降糖療效的變異性較甘精胰島素低，有效控糖達(dá)到目標(biāo)范圍，使TIR長達(dá)77.3%[25]。

本研究仍存在一些不足之處:(1)納入的研究均為橫斷面研究，無法獲得因果關(guān)系；(2)納入的研究只討論了TIR在糖尿病患者管理中的運(yùn)用；(3)由于關(guān)于TIR與糖尿病之間的相關(guān)性研究過少，導(dǎo)致納入研究數(shù)量不足，無法進(jìn)行亞組分析，不能確定異質(zhì)性來源；(4)因無法獲得數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)換而未納入的研究可能會影響本研究結(jié)果。

綜上所述，在橫斷面研究中TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生率及病死率呈負(fù)相關(guān)。盡管有研究探討了關(guān)于TIR在糖尿病患者管理中的運(yùn)用，但仍需要在不同人種、不同并發(fā)癥人群及各種特殊情況下開展更多研究，尤其需要更多的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。