曹丹娜，李曉陵，王豐，李孟，劉曉慧，姜曉旭，姚春麗，蔡麗娜

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常衰老與癡呆之間的中間狀態(tài)[1]，其最突出的特征是記憶力輕度下降，而其他認(rèn)知功能保持不變或輕微損傷。一項(xiàng)調(diào)查表明[2]，MCI正以每年10%～15%的高比率轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)，患者的認(rèn)知障礙和獨(dú)立功能逐步喪失，給公共衛(wèi)生保健造成嚴(yán)重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]，因此阻止或延緩MCI的進(jìn)展，已成為癡呆癥研究的熱點(diǎn)問題。

針刺作為一種治療包括MCI和AD在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。目前，多項(xiàng)調(diào)查研究已經(jīng)證實(shí)，針刺在改善AD患者認(rèn)知功能和增強(qiáng)其日常生活能力方面比藥物治療更有效[4]，并且針刺可以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的療效，降低藥物不良反應(yīng)，從而使患者得到更好的預(yù)后[5]，但其潛在的神經(jīng)機(jī)制仍在探索中。隨著科技的發(fā)展，無創(chuàng)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術(shù)為針灸涉及的中樞神經(jīng)生理功能提供了新方法、新見解[6-7]。任務(wù)態(tài) fMRI 是指被試者執(zhí)行某一任務(wù)時(shí)采集相關(guān)的磁共振圖像，是針刺腧穴fMRI研究的常用方法[8-9]。在本研究中，筆者應(yīng)用此方法，通過觀察MCI患者太溪穴針刺態(tài)腦神經(jīng)元活動(dòng)的改變，以探討針刺對(duì)MCI患者認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019年6月—2019年10月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院針灸科的輕度認(rèn)知障礙患者16例作為觀察組，年齡(68.72±4.03)歲。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5版)》[10]。本研究所有受試者均簽署知情同意書，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①右利手，年齡≥65歲，受教育年限≥11年；②近半年來有持續(xù)記憶減退主訴，且有知情人證實(shí)；③簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(MMSE)評(píng)分≥24分；④日常生活量表(ADL)正常或接近正常表現(xiàn)；⑤臨床癡呆量表評(píng)分(CDR)≤0.5分；⑥未達(dá)到《國(guó)際疾病分類》(第10版)癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有MRI禁忌癥或幽閉恐懼癥者；②有嚴(yán)重?zé)?、酒成癮史或藥物濫用史；③有高血壓或系統(tǒng)性疾病病史；④顱腦MRI檢查存在腦結(jié)構(gòu)明顯異?；蚰X血管病變者。

1.4 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

本研究采用16 min任務(wù)態(tài)單塊實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)模式。首先在最初8 min內(nèi)獲取基線靜息態(tài)數(shù)據(jù)；然后選取受試者右側(cè)太溪穴手動(dòng)進(jìn)行8 min的針刺刺激(直刺深度10～17.5 mm，捻轉(zhuǎn)角度為180°，頻率為60次/min)，同時(shí)進(jìn)行磁共振掃描以獲取針刺刺激過程中的fMRI數(shù)據(jù)。太溪穴取穴依據(jù)《國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化腧穴定位標(biāo)準(zhǔn)》，并由一名專業(yè)針灸師進(jìn)行針刺操作。

1.5 圖像采集

應(yīng)用飛利浦3.0T磁共振掃描儀和8通道頭顱線圈，使用平面回波成像EPI序列采集所有受試者fMRI圖像作為研究數(shù)據(jù)。掃描參數(shù)：TR/TE=2 000 ms/30 ms，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，矩陣64×64，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚3 mm，層間距1 mm，共掃描240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.6 fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理

基于Matlab平臺(tái)DPARSF軟件包對(duì)每位受試者轉(zhuǎn)換為 NIFTI 格式的fMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)后，進(jìn)行時(shí)間校正和頭動(dòng)校正；使用EPI模板對(duì)圖像進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，以重采樣體素3 mm×3 mm×3 mm進(jìn)行MNI空間配準(zhǔn)；去除線性漂移；以0.01～0.08 Hz濾波去除低頻和高頻噪聲；以6 mm×6 mm×6 mm高斯核函數(shù)對(duì)圖形進(jìn)行空間平滑。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPM12軟件包對(duì)所有預(yù)處理后的功能像數(shù)據(jù)進(jìn)行一般線性模型(general linear model, GLM)分析，以受試者掃描過程中產(chǎn)生的頭動(dòng)參數(shù)作為協(xié)變量，基于體素水平P=0.001(未校正)和cluster水平P<0.05(FWE校正)，獲得MCI患者針刺態(tài)腦功能激活區(qū)位置、體素值、強(qiáng)度結(jié)果。

2 結(jié)果

針刺MCI患者右側(cè)太溪穴正激活腦區(qū)：左側(cè)眶部額下回(BA47)、右側(cè)三角部額下回(BA45)、左側(cè)島蓋部額下回(BA44)、右側(cè)島葉(BA13)、左側(cè)顳上回(BA38)、右側(cè)顳下回(BA20)、右側(cè)小腦前葉、后葉、右側(cè)丘腦。結(jié)果見表1、圖1。針刺MCI患者右側(cè)太溪穴負(fù)激活腦區(qū)：左側(cè)后扣帶回(BA31)、左側(cè)楔前葉(BA7)、右側(cè)海馬回。結(jié)果見表2、圖1。

表1 針刺MCI患者右側(cè)太溪穴正激活腦區(qū)

表2 針刺MCI患者右側(cè)太溪穴負(fù)激活腦區(qū)

圖1 針刺MCI患者右側(cè)太溪穴正、負(fù)腦激活區(qū)磁共振圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MCI 屬于“健忘”“呆病”范疇，多由于年老精氣不足、腎精虧損，導(dǎo)致腦髓受損、腦功能發(fā)生障礙?！澳I主藏精，生髓，通腦”。太溪穴(KI3)是腎經(jīng)原穴，是臨床治療此類精神疾病常用穴位之一，并且已被證實(shí)針刺太溪穴在癡呆癥治療中具有多種功效[11-12]。既往神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，MCI患者在認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)(額葉、頂葉、顳葉、枕葉和皮層下等區(qū)域)可發(fā)生廣泛的神經(jīng)元活動(dòng)改變[13]，但對(duì)MCI患者針刺反應(yīng)的神經(jīng)相關(guān)性fMRI研究還很少，且影像學(xué)研究多局限在針刺后效應(yīng)研究和與其他疾病的對(duì)比研究[14-15]，極少有研究者對(duì)MCI患者的針刺態(tài)(針刺即刻效應(yīng))進(jìn)行報(bào)道。針灸神經(jīng)影像學(xué)研究表明，針灸的主要作用是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的[16-17]，起著穩(wěn)態(tài)作用，且對(duì)病理性失衡患者可能具有更好的作用[18-19]。筆者猜測(cè)針刺即刻效應(yīng)引起的腦區(qū)活動(dòng)增強(qiáng)或抑制，與針刺對(duì)MCI的特定調(diào)節(jié)作用有關(guān)。本研究中，筆者應(yīng)用可以時(shí)時(shí)觀測(cè)的任務(wù)態(tài)fMRI方法，觀察MCI患者針刺態(tài)腦神經(jīng)元活動(dòng)的變化，以探討針刺的即刻效應(yīng)對(duì)認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)活動(dòng)的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，針刺激時(shí)MCI患者在額極、眶額回、顳葉、島葉和小腦后葉等許多區(qū)域顯示出腦神經(jīng)元活動(dòng)增加，其中大部分腦區(qū)與記憶和認(rèn)知功能密切相關(guān)。額極、眶額回屬于前額葉皮層，其與抽象認(rèn)知、記憶、注意力調(diào)控等許多高級(jí)認(rèn)知功能密切相關(guān)[20]。既往研究發(fā)現(xiàn)MCI患者和健康組相比在前額葉皮層體積及代謝活動(dòng)中存在差異，其額葉功能障礙并不完全歸因于皮層體積下降，也與額葉自發(fā)腦功能活動(dòng)降低相關(guān)[21]。本研究中，針刺引起額葉皮層局部含氧血紅蛋白增加，促進(jìn)腦神經(jīng)元活動(dòng)，增強(qiáng)了額葉與其他腦區(qū)間神經(jīng)元信號(hào)的傳導(dǎo)，對(duì)認(rèn)知相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)起到一定調(diào)控作用。在一項(xiàng)針對(duì)MCI認(rèn)知域損傷的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，顳葉區(qū)灰質(zhì)萎縮和自發(fā)腦功能活動(dòng)降低可引起更顯著的多認(rèn)知域損傷[22]。PAN等[23]通過Meta分析和相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者隨著病程進(jìn)展，顳葉神經(jīng)活動(dòng)逐漸下降，由此顳葉功能活動(dòng)異?？赡苁荕CI相對(duì)特征性的功能影像學(xué)改變。筆者依據(jù)以上結(jié)果推測(cè)，由于MCI患者的顳葉受損，針刺態(tài)顳葉被激活可能是對(duì)其認(rèn)知損傷腦區(qū)的一種補(bǔ)償。

丘腦、小腦、島葉在針刺過程中被激活，而后扣帶回、楔前葉、海馬回神經(jīng)元活動(dòng)降低。前額葉、顳葉、島葉及扣帶回等腦區(qū)與小腦間存在廣泛的纖維聯(lián)系，通過丘腦核團(tuán)形成完整的“大腦-丘腦-小腦”回路，此回路也是小腦影響認(rèn)知功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[24]。丘腦是一個(gè)整合來自廣泛新皮層輸入和輸出神經(jīng)元活動(dòng)的重要區(qū)域，可調(diào)節(jié)和促進(jìn)大腦皮層所有區(qū)域的通信[25]；海馬在支持記憶編碼和檢索網(wǎng)絡(luò)中起著關(guān)鍵作用[26]；島葉等邊緣結(jié)構(gòu)和扣帶回皮層通常涉及與情緒或身體穩(wěn)態(tài)平衡相關(guān)的各種功能，也包括感知和認(rèn)知功能[27]；此外，扣帶回皮層在情感動(dòng)機(jī)和身體反應(yīng)的自主驅(qū)動(dòng)中也起著關(guān)鍵作用。以往研究證實(shí)，MCI患者存在異常腦活動(dòng)區(qū)域并與認(rèn)知損傷相關(guān)，MCI中丘腦和后扣帶回皮質(zhì)之間的腦功能連接的破壞提示認(rèn)知能力下降[28]。筆者猜測(cè)針刺引起的局部神經(jīng)元活動(dòng)變化，可使MCI患者病理性失衡的腦功能區(qū)關(guān)聯(lián)性發(fā)生改變，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知回路中被破壞的功能連接起到一定的修復(fù)作用。同時(shí)邊緣系統(tǒng)的不同激活方式可能與其參與監(jiān)測(cè)針刺對(duì)MCI患者體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的持續(xù)調(diào)節(jié)作用相關(guān)。

綜上所述，針刺太溪穴的即刻效應(yīng)可直接影響 MCI患者認(rèn)知活動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)，調(diào)節(jié)病理性失衡的認(rèn)知回路。筆者推測(cè)這種針刺效應(yīng)的潛在神經(jīng)機(jī)制可能是針灸對(duì)MCI治療作用的基礎(chǔ)，但針刺的后續(xù)效應(yīng)是否與其存在相關(guān)性和一致性，有待以后進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。