張金蓮，覃世運，陳美娟，彭芝蓮，黃秋雅，王傳靜，張春花

（1.海南省第三人民醫(yī)院腫瘤科，海南三亞572000；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤科，湖南長沙410008）

卵巢癌嚴(yán)重影響著女性健康，是婦科腫瘤中病死率最高的惡性腫瘤，約90%卵巢癌病理類型為卵巢上皮細(xì)胞腫瘤。該病主要發(fā)生在絕經(jīng)后女性（55～64 歲）[1-2]。卵巢癌發(fā)病隱匿，腫瘤標(biāo)志特異性不高，2/3 卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)時已是Ⅲ或Ⅳ期，早期診斷和治療是影響預(yù)后的最重要因素[3-4]。Ⅰ期卵巢上皮細(xì)胞惡性腫瘤患者5年生存率為92%，而進(jìn)展期患者5年生存率只有17%～28%[5-6]。目前對晚期患者采取腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。在細(xì)胞減滅術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合化學(xué)藥物治療（以下簡稱化療）可以提高晚期卵巢癌生存率，改善預(yù)后[7-8]。早在1996年就有研究證明紫杉醇可以改善晚期卵巢癌患者無進(jìn)展生存期和總生存期[9]，從此確立了紫杉醇在卵巢癌治療中的地位。本文就紫杉醇聯(lián)合不同鉑類藥物治療晚期卵巢癌的效果進(jìn)行評價，同時評價治療后藥物的不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月—2019年6月在海南省第三人民醫(yī)院確診為晚期上皮性卵巢癌并行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者93 例。術(shù)后均經(jīng)病理證實均為卵巢上皮惡性腫瘤（術(shù)后殘余病灶≥1 cm），包括漿液性腺癌61 例，黏液性腺癌28 例，子宮內(nèi)膜癌4 例。年齡32～74 歲，平均（54.08±2.34）歲。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期分期：Ⅲ期64 例，Ⅳ期29 例；根據(jù)不同鉑類藥物治療分為兩組，一組為TC 組（紫杉醇+卡鉑）45例，另一組為TP 組（紫杉醇+順鉑）48 例。TC組年齡33～74歲，平均（54.13±6.16）歲；＞60歲患者17例；TP組年齡36～75歲，平均（56.92±5.53）歲；＞60 歲患者19 例?；颊呔橥獠⑼ㄟ^醫(yī)院倫理要求。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①初治確診卵巢癌患者，經(jīng)病理組織學(xué)確診為原發(fā)卵巢上皮惡性腫瘤；②血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、大便常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖基本正常。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①術(shù)前輔助放化療的患者；②一般狀況差，不能耐受化療，術(shù)后卡氏行為狀態(tài)評分＜70 分；③既往明確診斷消化性潰瘍；④對本研究藥物過敏或耐受；⑤存在嚴(yán)重的心、肺、腎功能障礙或凝血功能障礙者；⑥其他腫瘤病史；⑦術(shù)后隨訪時間不足或資料不全者。

1.3 方法

所有患者無論使用哪種化療方案，化療前1 天均進(jìn)行水化處理，靜脈補液2 000～3 000 ml/d。所有患者紫杉醇用藥前進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理，包括口服地塞米松片、肌內(nèi)注射苯海拉明。治療過程中給予相同的止吐方案。兩組患者第1 天均給予紫杉醇（?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰?，國藥準(zhǔn)字H20063169，5 ml∶30 mg）175 mg/m2，第2 天根據(jù)不同組別分別靜脈滴注卡鉑（濟(jì)南齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020180，10 ml∶100 mg）AUC5 和順鉑（云南個舊生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H53021740，2 ml∶10 mg）75 mg/m2。上述2 種化療方案均以21 d 為1 個療程，治療期間觀察患者的不良反應(yīng)，治療4 個療程后進(jìn)行療效評價。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）為腫瘤灶完全消失，持續(xù)4周；部分緩解（PR）為病灶縮?。?0%，持續(xù)4 周；穩(wěn)定（SD）為非CR/PR/PD；進(jìn)展（PD）為病灶增大＞20%～30%，或/和病灶增加[10]?？傆行?CR+PR。不良反應(yīng)主要包括：骨髓抑制、消化道反應(yīng)。依據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE V4.0）進(jìn)行評價，程度分為0～Ⅳ級[11]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；等級資料以頻數(shù)表示，用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.417，P=0.838）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組毒副反應(yīng)比較

TC 組與TP 組骨髓抑制率分別為48.9%（22/45）和35.4%（17/48），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=14.498，P=0.000），TC 組高于TP 組（見表3）。TC 組與TP 組年齡＞60 歲患者的骨髓抑制率分別為72.7%（16/22）和76.5%（13/17），經(jīng)Fisher 確切概率法，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.917）（見表4）。TC 組與TP 組消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為24.4%（11/45） 和37.5% （18/48），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=18.764，P=0.000），TP 組高于TC 組（見表5）。

表3 兩組患者化療后骨髓抑制情況比較 例

表4 兩組不同年齡患者骨髓抑制率比較 例

表5 兩組患者化療后消化道反應(yīng)情況 例

3 討論

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，病死率是婦科惡性腫瘤之首，并且發(fā)病率逐年增加[12-13]?；诼殉驳慕馄饰恢?，早期卵巢癌鮮有特異性癥狀，基于癥狀學(xué)診斷的卵巢癌通常是晚期腫瘤，患者預(yù)后較差，治療后易復(fù)發(fā)[14-15]。手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療是治療晚期上皮性卵巢癌的常用方式，其中化療標(biāo)準(zhǔn)方案為紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物[16-17]。

紫杉醇是從紅豆杉中提取的抗腫瘤藥物，不影響細(xì)胞DNA、RNA 合成，其抗腫瘤作用機制為抑制細(xì)胞有絲分裂，阻止微管蛋白在有絲分裂過程中形成紡錘體、紡錘絲，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[18-19]。鉑類藥物是細(xì)胞毒性藥物，具有通過抑制細(xì)胞DNA 復(fù)制，損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整性，同時與多種抗癌藥物有協(xié)同且無交叉耐藥的特點，目前仍為多種實體瘤的一線用藥[20]。不同鉑類藥物對患者的作用效果有一定差異。順鉑是第一代鉑類抗腫瘤藥物，對組織的穿透力比卡鉑強，療效較好，抗癌譜廣，但對抗腫瘤部位沒有明顯選擇性，且副作用比較明顯[21]；卡鉑是第二代鉑類抗腫瘤藥物，水溶性相對較好，且其引起的神經(jīng)毒性、腎毒性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)較少，但可能受治療前腎功能影響而減低患者血小板[22]。

本研究中，TP 組與TC 組總有效率比較無差異，可見TC 和TP 方案對晚期上皮性卵巢癌均療效確切?？ㄣK和順鉑作用機制相似，兩者均有較強的廣譜抗癌作用，可通過抑制癌細(xì)胞DNA 復(fù)制，對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞作用，達(dá)到阻斷腫瘤增殖的效果。而紫杉醇和鉑類的抗癌機制不同，聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，且不良反應(yīng)作用基本不會疊加[23]。故2 種術(shù)后化療方案用于晚期上皮性卵巢癌均有明顯療效。

由于化療藥物的選擇性較差，在殺傷腫瘤細(xì)胞時容易對正常細(xì)胞造成一定損傷，引起患者出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，其中常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)等[24]。對化療藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行評價是腫瘤治療療效綜合判定的條件之一。本研究結(jié)果表明，TC 組骨髓抑制率明顯高于TP 組，對骨髓抑制患者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，兩組＞60 歲患者的骨髓抑制率比較無明顯差異，表明順鉑用于晚期上皮性卵巢癌患者對骨髓抑制方面影響更小。有文獻(xiàn)報道，骨髓抑制與骨髓儲備能力有關(guān)[25]，骨髓基礎(chǔ)儲備能力差的患者更易出現(xiàn)化療后骨髓抑制。但卡鉑用于晚期上皮性卵巢癌引起骨髓抑制的具體作用機制尚不清楚，可能與治療前患者腎小球濾過率低下影響卡鉑所致血小板減少等有關(guān)。此外，本研究中TP 組消化道反應(yīng)發(fā)生率高于TC 組，但主要是Ⅰ級和Ⅱ級消化道反應(yīng)，患者基本可以耐受，大部分停藥后可自行恢復(fù)，不影響下一周期化療。對于腫瘤負(fù)荷較重的Ⅲ期和Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，在初次減瘤術(shù)滿意程度相同的情況下，TP 化療方案對患者毒副作用較小。

本研究尚存在不足之處：納入標(biāo)本量較少，且為單一中心來源數(shù)據(jù)，所得結(jié)論有待擴大樣本量、收集多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實。

TP 和TC 方案均可用于卵巢癌患者術(shù)后化療方案，總有效率無明顯差異；但在毒副反應(yīng)方面，TC組骨髓抑制率更高，TP 組雖然總體消化道反應(yīng)發(fā)生率高于TC 組，但主要是Ⅰ級和Ⅱ級消化道反應(yīng)，患者尚可耐受。