何衛(wèi)亮，徐哲，潘新根，楊守開，那萬秋，陳浙麗

（湖州市第三人民醫(yī)院精神科，浙江湖州313000）

流行病學(xué)調(diào)查顯示，約60%老年人存在不同程度的睡眠障礙[1]。睡眠障礙同時是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）重要的臨床表現(xiàn)，頑固的失眠可以導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌水平改變，從而加速AD患者中樞神經(jīng)退行性改變[2]。對于AD 伴睡眠障礙患者，臨床多采用非典型抗精神病藥聯(lián)合苯二氮卓類方案治療，其能夠在減輕精神行為病理損傷的同時發(fā)揮抗焦慮、鎮(zhèn)靜及催眠作用，但療效個體差異較大，且易復(fù)發(fā)[3]。曲唑酮目前已被用于抑郁癥等多種精神系統(tǒng)疾病合并睡眠障礙的治療，對改善其睡眠具有良好效果，但曲唑酮與其他藥物聯(lián)合用于AD 伴睡眠障礙治療的系統(tǒng)性評價較少。本研究旨在探討曲唑酮聯(lián)合多奈哌齊治療AD伴睡眠障礙患者的睡眠改善效果、對患者認(rèn)知水平、日常生活能力及海馬體積的影響及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年10月—2019年10月在湖州市第三人民醫(yī)院就診的AD 伴隨睡眠障礙患者70 例作為研究對象。將70 例患者隨機(jī)分為觀察組（口服多奈哌齊+曲唑酮） 和對照組（口服多奈哌齊+唑吡坦），每組35 例?；颊呒凹覍偻饧尤氡狙芯坎⒑炇鹬橥鈺?。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第4 版及美國國立神經(jīng)病、語言功能障礙和國立卒中研究所老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會對“可能AD”的標(biāo)準(zhǔn)[4]；②符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③年齡≥65 歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①重度認(rèn)知功能損害的AD 患者[ 簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination,MMSE）量表評分＜9 分或臨床癡呆評定量表評分為3 分]；②經(jīng)顱腦CT 或MRI 證實合并腦卒中等各種原因引起的繼發(fā)性癡呆及顱內(nèi)占位者；③阿爾茨海默病行為病理評定量表評定存在重度抑郁、焦慮、幻覺等晝夜節(jié)律紊亂以外的其他精神行為異常者；④對研究藥物過敏者；⑤合并心、肺、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能損害者；⑥臨床資料不齊者；⑦依從性差而未參加所有治療及評估者。

1.3 方法

對照組采用口服多奈哌齊+唑吡坦進(jìn)行治療。多奈哌齊（貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司，商品名：諾沖，國藥準(zhǔn)字H20040751，規(guī)格：5 mg/片）5～10 mg/次，1 次/d，每晚睡前口服。唑吡坦（酒石酸唑吡坦片，商品名：思諾思，國藥準(zhǔn)字H20044989，杭州賽諾菲制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/片）10 mg/次，1 次/d，每晚睡前口服。觀察組采用口服多奈哌齊+曲唑酮進(jìn)行治療。多奈哌齊劑量及用法同對照組，曲唑酮（商品名：美時玉，注冊證號HC20160001，美時化學(xué)制藥股份有限公司南投廠，規(guī)格：50 mg/片）50 mg/次，1 次/d，每晚睡前口服。合并有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的AD 患者常規(guī)給予降壓、降糖等對癥治療。兩組連續(xù)治療4 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1MRI 數(shù)據(jù)處理及海馬體積計算治療前及治療4 周后采用MRI 掃描患者腦部。檢查前患者靜坐30 min，囑咐患者檢查過程中保持平靜，用泡沫墊固定頭部、避免頭部移動影響檢查質(zhì)量。采用GE 1.5 T 高場強(qiáng)磁共振進(jìn)行常規(guī)頭顱MRI 及垂直于海馬長軸的斜冠狀位掃描，以白質(zhì)前聯(lián)合為前界，以白質(zhì)后聯(lián)合為后界，海馬以鉤隱窩作為第一個層面，以穹窿作為最后一個層面。將MRI 原始圖像數(shù)據(jù)（DICOM 圖像）轉(zhuǎn)化為.mgz 文件格式后，采用美國MIT Health Sciences&Technology 和Massachusetts General Hospital 共同開發(fā)的MRI 數(shù)據(jù)處理軟件FreeSurfer 7.0.0 （http：//surfer.nmr.mgh.harvard.edu）對海馬進(jìn)行立體定位，通過將體素與海馬解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行非線性配準(zhǔn)后計算體積[3-4]。

1.4.2 多導(dǎo)睡眠圖（Polysomnogram,PSG）采用PSG 評估患者睡眠情況。在治療開始前1 天及治療結(jié)束后第2 天的22∶00 至次日07∶00，于醫(yī)院睡眠監(jiān)測室中接受PSG 監(jiān)測。監(jiān)測儀器采用采用多導(dǎo)睡眠記錄儀（澳大利亞Compumedics 公司，型號：ESeries）。通過監(jiān)測系統(tǒng)觀察并記錄以下參數(shù)：總睡眠時間、睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)、睡眠效率（總睡眠時間占總臥床時間的百分比）。

1.4.3 認(rèn)知水平采用MMSE、MoCa 量表評估患者認(rèn)知水平。

1.4.4 生活能力采用日常生活活動（activities of daily living,ADL）量表評估患者生活能力。

1.4.5 不良反應(yīng)治療前及治療后1 周、2 周、4 周測定血壓、脈搏及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能，行心電圖檢查。采用治療伴發(fā)癥狀量表評定治療不良反應(yīng)。

1.4.6 療效評價采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（pittsburgh sleep quality index,PSQI）量表評估睡眠質(zhì)量。量表內(nèi)容主要包括：入睡時間、睡眠時間、睡眠障礙、睡眠效率、睡眠質(zhì)量等19 個自評及5 個他評項目組成，總分0～21 分，分?jǐn)?shù)越高代表睡眠質(zhì)量越差。參考以下標(biāo)準(zhǔn)對患者睡眠障礙的療效進(jìn)行評價：PSQI 評分較基線水平降低≥50%為顯效；PSQI 評分較基線水平降低25%～＜50%為有效；PSQI 評分較基線水平降低＜25%為無效。所有量表評估及MRI 測量均由2 位培訓(xùn)合格、經(jīng)驗豐富的精神科或影像科醫(yī)生進(jìn)行，不同醫(yī)生之間進(jìn)行一致性評價，通過標(biāo)準(zhǔn)為κ =0.81。臨床評價醫(yī)生對AD患者分組情況均不了解。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者性別構(gòu)成、年齡、受教育時間、基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、血脂異常、糖尿病、冠狀動脈疾?。?、吸煙史、飲酒史及認(rèn)知水平[MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評估（Montreal cognitive assessment,MoCA）量表評分]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 （n=35）

2.2 兩組患者治療前后PSG結(jié)果的變化

觀察組與對照組患者治療前后總睡眠時間、睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)、睡眠效率的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組總睡眠時間及睡眠效率提高的水平高于對照組，睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)降低的水平高于對照組。見表2。

表2 兩組患者治療前后PSG的差值比較 （n=35，±s）

表2 兩組患者治療前后PSG的差值比較 （n=35，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值總睡眠時間/min 66.12±21.40 31.20±19.44 7.146 0.000睡眠潛伏期/min-20.09±5.72-8.31±4.13 9.878 0.000覺醒次數(shù)-1.59±0.35-0.86±0.36 8.601 0.000睡眠效率/%13.72±4.40 6.08±3.87 7.713 0.000

2.3 兩組患者治療前后海馬體積的變化

觀察組與對照組患者治療前后左海馬頭部體積的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組大于對照組。兩組患者治療前后左側(cè)海馬體部、尾部及右側(cè)海馬頭部、體部、尾部體積的差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后海馬各區(qū)體積的差值比較 （n=35，mm3，±s）

表3 兩組患者治療前后海馬各區(qū)體積的差值比較 （n=35，mm3，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值左海馬頭部-115.00±95.21-234.90±102.25 5.077 0.000左海馬體部-172.62±93.24-205.75±90.49 1.508 0.136左海馬尾部-41.09±49.66-52.05±50.70 0.914 0.364右海馬頭部-36.00±101.84-47.90±110.34 0.469 0.641右海馬體部-27.79±90.25-34.57±94.59 0.307 0.760右海馬尾部-28.99±56.70-38.59±51.47 0.742 0.461

2.4 兩組患者治療前后認(rèn)知水平及生活能力的變化

觀察組與對照組患者治療前后認(rèn)知水平（MMSE、MoCA）及生活能力（ADL）的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組治療前后MMSE、MoCA 及ADL 評分的差值大于對照組。見表4。

表4 兩組患者治療前后MMSE、MoCA及ADL評分的差值比較 （n=35，±s）

表4 兩組患者治療前后MMSE、MoCA及ADL評分的差值比較 （n=35，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值MMSE 17.19±1.94 12.32±1.71 11.414 0.000 MoCA 7.16±1.79 4.99±1.67 5.244 0.000 ADL 36.90±6.42 25.90±6.75 6.986 0.000

2.5 兩組患者睡眠障礙臨床療效比較

兩組患者睡眠障礙臨床療效比較，經(jīng)秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組優(yōu)于對照組。但兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者睡眠障礙臨床療效比較 （n=35）

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組4 例患者出現(xiàn)疲乏、嗜睡、頭暈、食欲不振等不良反應(yīng)，對照組8 例患者出現(xiàn)疲乏、嗜睡、頭暈、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)均持續(xù)時間短，程度輕，未影響治療。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.610，P=0.210）。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較[n=35，例（%）]

3 討論

隨著生活水平的改善及生命科學(xué)的發(fā)展，老年人口不斷增加。睡眠障礙的發(fā)生率呈不斷上升的趨勢[6]。老年睡眠障礙的發(fā)病與社會角色改變、生活習(xí)慣改變等社會因素及衰老、內(nèi)分泌改變等生理等多種因素相關(guān)。有研究表明，睡眠障礙是AD 患者的重要臨床表現(xiàn)之一，睡眠障礙與AD 的發(fā)生、發(fā)展高度相關(guān)[7-8]，對患者的社會、認(rèn)知功能造成進(jìn)一步損害。因此對AD 患者睡眠障礙進(jìn)行合理有效的干預(yù)具有重要的臨床意義。AD 患者彌散性退行性變可以累及下丘腦前部、視交叉核團(tuán)、網(wǎng)狀激活系統(tǒng)及松果體等睡眠相關(guān)功能區(qū)，造成褪黑素分泌降低，引起睡眠障礙。認(rèn)知能力訓(xùn)練治療起效慢，且療效尚不確切，臨床治療AD 患者睡眠障礙的藥物如褪黑素受體激動劑、艾司唑侖等苯二氮類藥物及氯硝西泮等鎮(zhèn)靜催眠劑等，需警惕過度鎮(zhèn)靜、影響認(rèn)知功能等副作用。多奈哌齊是第二代特異的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（acetylcholinest erase,AChE） 抑制劑，通過抑制AChE 活性，使突觸間隙乙酰膽堿（Acetylcholinest,ACh）的分解減慢，從而提高ACh 的含量，臨床廣泛用于AD 的治療。曲唑酮可同時阻斷5-羥色胺2A（5 hydroxytryptamine 2A,5-HT2A）受體、H1 組胺及α1 腎上腺素能受體，是臨床常用的劑量依賴性抗抑郁藥，此外還廣泛用于抗焦慮、鎮(zhèn)靜、改善睡眠及性功能等[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，多奈哌齊聯(lián)合曲唑酮可顯著提高AD 伴睡眠障礙患者睡眠時間及睡眠效率，降低睡眠潛伏期及睡眠覺醒次數(shù)，同時提高睡眠障礙療效，該結(jié)果與既往研究結(jié)果一致[10-11]。本研究中，觀察組MMSE、MMCo、ADL 評分顯著高于對照組，提示曲唑酮可輔助改善AD 患者認(rèn)知功能并提高其日常生活能力。MARNER 等[12]研究表明，皮質(zhì)的5-HT2A 受體明顯減少是輕度認(rèn)知損害的一個早期特征，曲唑酮5-HT 受體拮抗劑可增強(qiáng)5-HT 的活性，從而改善正常老齡人群和AD患者的記憶及學(xué)習(xí)能力。已有研究表明，睡眠對大腦認(rèn)知功能具有重要影響，睡眠障礙可通過減少大腦休息時間，降低睡眠質(zhì)量，從而加速AD 患者的神經(jīng)功能缺損[13]。故曲唑酮可通過改善AD 患者睡眠質(zhì)量而提高認(rèn)知功能。部分研究表明，輕度癡呆階段AD 患者海馬體積較健康人群減少[14]；但另有部分研究表明，海馬整體體積改變在AD 病變早期的敏感性及特異性欠佳。AD 的病理改變首先發(fā)生在CA1、CA3 等含有較多與功能損害相關(guān)神經(jīng)突觸的區(qū)域，將海馬分亞區(qū)測量可提高體積改變的敏感性[15]。鹽酸多奈哌齊可降低突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)ACh 的水解程度，減少β-淀粉樣肽含量及神經(jīng)纖維纏結(jié)，增加海馬區(qū)ACh 的含量，減輕海馬炎癥水腫狀態(tài)，從而改善雙側(cè)海馬頭部MRI T2 信號強(qiáng)度、增加海馬左側(cè)CA4-DG 亞區(qū)體積[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者左側(cè)海馬頭部體積較治療前顯著改善，其余亞區(qū)體積僅有改善趨勢，該結(jié)果與既往研究結(jié)果一致[15]。其中觀察組患者治療前后左側(cè)海馬頭部亞區(qū)體積的差值大于對照組，分析其原因可能與鹽酸曲唑酮逆轉(zhuǎn)eIF2α-P 介導(dǎo)的體外和體內(nèi)翻譯衰減，同時上調(diào)腦卒后抑郁大鼠海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體酪氨酸激酶B 的表達(dá)[18]，抑制海馬的萎縮有關(guān)[19]。本研究中，觀察組4 例患者出現(xiàn)疲乏、嗜睡、頭暈、食欲不振等不良反應(yīng)，持續(xù)時間短，程度輕，未影響治療，提示曲唑酮治療AD 伴睡眠障礙具有較好的安全性。睡前口服50 mg 曲唑酮可增加AD 伴睡眠障礙患者總體夜間睡眠42.5 min，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[20]。

本研究尚存在一些不足之處，首先研究納入樣本量不足，致統(tǒng)計學(xué)效力較弱，無法避免較大統(tǒng)計學(xué)偏倚。其次海馬區(qū)體積改變或滯后于物質(zhì)及能量代謝改變，對體積改變無統(tǒng)計學(xué)差異的區(qū)域仍需進(jìn)一步研究其N-乙酰天門冬氨酸、膽堿復(fù)合物、肌醇及肌酸等物質(zhì)代謝波普，以進(jìn)一步明確藥物對海馬各區(qū)代謝影響及其與認(rèn)知改變的相關(guān)性。

綜上所述，曲唑酮聯(lián)合多奈哌齊治療AD 伴睡眠障礙可顯著改善患者睡眠質(zhì)量，提高睡眠障礙療效、認(rèn)知功能，改善患者左側(cè)海馬頭部萎縮，并具有良好的耐受性，值得進(jìn)一步臨床推廣應(yīng)用。