陳 晨，劉 海,張新娟，王育苗，張莉云

0 引言

侖伐替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα、RET、KIT)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR1-4)，以及血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR1-3)，從而多靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用[1-2]。2015年侖伐替尼獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn),用于治療侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌，并于2016年被FDA、EMA批準(zhǔn)與依維莫司聯(lián)合治療晚期腎細(xì)胞癌。2018年9月4日，侖伐替尼在中國上市，被列為不可切除肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)的一線治療藥物。由于侖伐替尼進(jìn)入臨床時(shí)間有限，因此，對(duì)其安全性有必要進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和分析。ADR報(bào)告是藥品上市后再評(píng)價(jià)的重要手段，挖掘 ADR信號(hào)可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物的潛在危害及安全性問題[3]。目前，自發(fā)上報(bào)系統(tǒng)(Spontaneous reporting system，SRS)是對(duì) ADR信號(hào)挖掘探測(cè)的數(shù)據(jù)主要來源。本研究旨在利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),對(duì)侖伐替尼進(jìn)行ADR信號(hào)檢測(cè)，為其上市后合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于美國FDA公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目(open FDA)平臺(tái)，其藥品不良事件(Drug adverse events，ADE)數(shù)據(jù)由FAERS (FDA Adverse Event Reporting System)數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入。FAERS數(shù)據(jù)庫收集了真實(shí)世界用藥相關(guān)的不良事件信息和用藥錯(cuò)誤信息，且所有數(shù)據(jù)按照《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA)的首選器官分類(System organ class，SOC)及首選術(shù)語(Preferred terms，PT)進(jìn)行編碼統(tǒng)計(jì)。本研究搜索了FAERS數(shù)據(jù)庫自侖伐替尼美國上市時(shí)間2015年2月13日至2020年6月20日期間接收的侖伐替尼的ADR報(bào)告并進(jìn)行信號(hào)挖掘分析。

1.2 數(shù)據(jù)檢索 本研究數(shù)據(jù)提取采用OpenVigilFDA分析工具，該站點(diǎn)分析工具通過應(yīng)用程序接口API直接獲取OpenFDA數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADR報(bào)告信息，提取效率高且準(zhǔn)確[4]。以“receivedate”字段限制檢索時(shí)間，“Lenvatinib”“Lenvima”為檢索詞在“generic_name”、“Drugname”“band_name”字段中檢索，剔除信息不確切和重復(fù)的數(shù)據(jù)，得到侖伐替尼為首要懷疑藥物的ADR報(bào)告。

1.3 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn) 比值不平衡測(cè)量法是近年來國內(nèi)外ADR監(jiān)測(cè)工作中最為廣泛應(yīng)用的數(shù)據(jù)挖掘算法，其中每個(gè)信號(hào)表示藥物與不良事件或藥物相關(guān)不良事件之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[5]。

本研究綜合利用較高靈敏度的ROR法和PRR法，以比值不平衡測(cè)量法所基于的四格表[6]為基礎(chǔ)，具體見表1，利用 Microsoft Excel(2010)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析完成，其計(jì)算公式、檢測(cè)指標(biāo)及閾值如表2所示。ROR法、PRR法的信號(hào)強(qiáng)弱的判斷依據(jù)見表3[7-8]。

表1 比值不平衡測(cè)量法所基于的四格表

表2 ROR法 、PRR法的檢測(cè)指標(biāo)和計(jì)算公式

表3 ROR法 、PRR法的信號(hào)強(qiáng)弱的判斷依據(jù)

2 結(jié)果

2.1 ADR信號(hào)挖掘結(jié)果 共得到6 749 511份ADR報(bào)告，其中首要懷疑藥物為侖伐替尼的ADR信號(hào)為7 258份，占ADR信號(hào)總數(shù)的0.11%。經(jīng)過2種檢測(cè)方法均檢出的侖伐替尼ADR信號(hào)，去除惡性腫瘤進(jìn)展等3個(gè)無效信號(hào)后，共檢索出89個(gè)信號(hào)。信號(hào)強(qiáng)度排名前50的ADR信號(hào)見表4。

表4 信號(hào)強(qiáng)度排名前50的ADR信號(hào)

2.2 ADR信號(hào)涉及器官和系統(tǒng)分類 按照臨床表現(xiàn)對(duì)篩選后的 ADR首選語所涉及的器官和系統(tǒng)進(jìn)行分類，其中未在說明書中列出的新的ADR信號(hào)29個(gè)，占信號(hào)總數(shù)的34.94%。見表5。

表5 ADR事件涉及器官和系統(tǒng)

3 討論

肝癌是全球第4大癌癥死亡原因，每年新增病例約84.1萬，死亡78.2萬人[9]。而在我國，其死亡率也位居癌癥病死率第3位[10]。2018年，REFLECT研究發(fā)表于《柳葉刀》[11]，其結(jié)果顯示，侖伐替尼用于一線治療HCC患者，主要終點(diǎn)總生存期改善不劣于索拉非尼，而作為次要終點(diǎn)的進(jìn)展時(shí)間、無進(jìn)展生存期和客觀緩解率均顯著優(yōu)于索拉非尼。在中國亞組和HBV感染的患者中，侖伐替尼的優(yōu)勢(shì)越發(fā)顯著，為中晚期肝癌患者打開了全新的治療局面。而由于其上市時(shí)間短，挖掘其新的ADR信號(hào)，對(duì)于臨床盡早發(fā)現(xiàn)、處理相關(guān)ADR具有重要意義。

3.1 新的ADR信號(hào) 新的ADR信號(hào)癥狀表現(xiàn)主要涉及呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病(6個(gè))、胃腸系統(tǒng)疾病(5個(gè))、感染及侵襲類疾病(3個(gè))、肝膽系統(tǒng)疾病(3個(gè))、代謝及營養(yǎng)類疾病(3個(gè))等。其中，肺栓塞、敗血癥、胰腺炎等為嚴(yán)重的ADR，臨床使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病挖掘出的新的ADR信號(hào)最多，2019年，日本藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)在侖伐替尼說明書中增加了間質(zhì)性肺病不良反應(yīng)，也提示在使用侖伐替尼過程中，不要忽視呼吸系統(tǒng)相關(guān)ADR的發(fā)生。

3.2 強(qiáng)烈信號(hào) 經(jīng)過ROR 法和PRR法計(jì)算，侖伐替尼得到的最強(qiáng)烈信號(hào)為肝性腦病，肝性腦病是嚴(yán)重急慢性肝功能不全的重要并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為人格、意識(shí)、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能的改變[12]。進(jìn)一步挖掘ADR信號(hào)，發(fā)現(xiàn)275份肝性腦病ADR信號(hào)中，男193例(70.18%)，女72例(26.18%)，性別不詳10例；年齡最小38歲，最大89歲，青年(18～44歲)2例(0.73%)，中年(45～64歲)42例(15.27%)，老年(65～85歲)143例(52.00%)，高齡老年(>85歲)4例(1.45%)，年齡不詳84例(30.55%)。因此，建議高齡男性患者，在給予侖伐替尼治療時(shí)，更應(yīng)關(guān)注肝性腦病的發(fā)生情況，并給予及時(shí)處理。另外，ADR信號(hào)較強(qiáng)的臨床檢驗(yàn)氨增加，也提高了肝病腦病的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)特別予以關(guān)注。腫瘤出血和蛋白尿ADR信號(hào)強(qiáng)度較大，提示應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血液及淋巴系統(tǒng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)的ADR，以最大程度降低ADR風(fēng)險(xiǎn)。此外，兩個(gè)未在說明書中收錄，但是強(qiáng)度排名靠前的ADR信號(hào)是：膽囊炎(強(qiáng)度排名第6位)和味覺障礙(強(qiáng)度排名第7位)，也提示臨床應(yīng)優(yōu)先考慮是由侖伐替尼造成的。

3.3 研究的局限性 本文篩選數(shù)據(jù)時(shí)同時(shí)使用了PRR法和ROR法進(jìn)行計(jì)算并提高閾值，篩選出重疊的信號(hào)，避免假陽性信號(hào)的產(chǎn)生，但仍存在一定的局限性：首先，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，覆蓋人群比較廣泛，存在數(shù)據(jù)缺失和報(bào)告不全的現(xiàn)象[13]。其次，通過比較侖伐替尼ADR信號(hào)頻次和強(qiáng)弱排序，可以發(fā)現(xiàn)侖伐替尼不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)和經(jīng)挖掘后得到的信號(hào)強(qiáng)度在關(guān)聯(lián)性方面存在一定程度的差異，例如疲勞、惡心等的發(fā)生頻率與信號(hào)強(qiáng)度不是正相關(guān)，這可能與2種數(shù)據(jù)挖掘方法的局限性有關(guān)。另外，本研究對(duì)侖伐替尼ADR信號(hào)的挖掘沒有考慮到聯(lián)合用藥，還需要進(jìn)一步研究確定。

4 小結(jié)

本文通過OpenVigilFDA分析工具挖掘 FAERS 數(shù)據(jù)庫得到的侖伐替尼的 ADR 信號(hào)與說明書 ADR 結(jié)果大體一致，也發(fā)現(xiàn)了呼吸系統(tǒng)胸及縱隔疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、感染及侵襲類疾病等新的ADR，同時(shí)提示了一些較強(qiáng)的ADR信號(hào)，有利于促進(jìn)臨床合理用藥，進(jìn)一步保障患者的用藥安全。