郭道華，范小飛，顧圣瑩，范國榮

0 引言

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)指藥物或其代謝產(chǎn)物誘發(fā)肝臟出現(xiàn)急性或慢性肝功能異常[1]，是臨床上最常見的一類藥物不良反應(yīng)(ADR)，中國估算的DILI發(fā)生率為23.80/100 000人[2]。由于DILI發(fā)病隱匿，具有個(gè)體易感性，同時(shí)缺乏特異性臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)志物，極易誤診和漏報(bào)，加重ADR對(duì)人體的危害，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡，增加了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。因此，臨床藥師應(yīng)積極干預(yù)，針對(duì)DILI探索有效的工作思路和實(shí)踐方法，開展藥學(xué)服務(wù)，發(fā)揮臨床藥師的作用。

我院臨床藥師自2014年試行臨床藥師駐科制度后，為提高全程化藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量，開始推廣使用“閉環(huán)式”藥學(xué)服務(wù)，從患者入院-住院-出院，臨床藥師全程參與診療活動(dòng)，以患者合理用藥為中心，開展全方位、多角度的藥學(xué)服務(wù)，形成一個(gè)閉環(huán)，做好患者安全用藥的“守門人”。本文梳理臨床藥師對(duì)1例DILI患者開展閉環(huán)式藥學(xué)服務(wù)的全過程，闡述了閉環(huán)式藥學(xué)服務(wù)這一新的藥學(xué)服務(wù)理念，探討了DILI患者可行的藥學(xué)服務(wù)模式，為藥學(xué)服務(wù)實(shí)踐思路的拓展提供參考。

1 病例資料

患者，男，77歲，前列腺癌根治術(shù)后，2019年7月30日泌尿科門診復(fù)診時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，醫(yī)生認(rèn)為肝功能異?？赡芘c患者長(zhǎng)期服用比卡魯胺片(50 mg，po，qd)相關(guān)，囑患者停用比卡魯胺片，并加用雙環(huán)醇(25 mg，po，tid)保肝治療。8月14日復(fù)查肝功能，患者見轉(zhuǎn)氨酶降幅較大，遂自行停用雙環(huán)醇片。9月14日患者皮膚、鞏膜出現(xiàn)黃染，伴尿色加深，入院檢查后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶再次異常增高，而銅藍(lán)蛋白、肝炎病毒、EB病毒以及巨細(xì)胞病毒標(biāo)志物及自身抗體均為陰性，B超、CT、磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查均未見異常，甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199等腫瘤指標(biāo)在正常值范圍內(nèi)，結(jié)合患者既往無肝病史、嗜酒史以及毒物接觸史，9月18日以“藥物性肝損傷”收治入院。

患者入院后，臨床藥師開展藥物重整(見表1)，通過DILI因果關(guān)系的評(píng)估，推測(cè)阿托伐他汀鈣為可疑藥物，建議停用該藥，使用甘草酸二胺注射液聯(lián)合熊去氧膽酸進(jìn)行保肝、退黃治療，臨床醫(yī)生采納。入院第2天，患者自訴納差、厭油，醫(yī)生給予莫沙必利分散片(5 mg，po，tid)+雙歧三聯(lián)活菌膠囊(420 mg，po，bid)調(diào)節(jié)消化功能。入院第3天，生化常規(guī)檢查提示：血鉀3.00 mmol/L，肌酐63 μmol/L；臨床藥師建議更換甘草酸二胺注射液為雙環(huán)醇(50 mg，po，tid)，同時(shí)給予患者補(bǔ)鉀治療，醫(yī)生采納建議，使用葡萄糖氯化鈉注射液500 ml+氯化鉀注射液1.2 g，ivgtt，bid補(bǔ)鉀治療，入院第6天，患者肝酶指標(biāo)明顯下降?；颊咦≡浩陂g主要藥物治療流程見圖1，肝功能指標(biāo)變化見圖2。

圖2 治療前后肝功能指標(biāo)變化

表1 患者入院前服用藥物記錄表

圖1 患者住院期間主要藥物治療流程圖

9月27日，經(jīng)過治療，患者肝酶指標(biāo)趨于正常值，準(zhǔn)予出院，出院帶藥：雙環(huán)醇、熊去氧膽酸膠囊。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行出院用藥教育與生活方式指導(dǎo)，并在患者出院后通過微信公眾號(hào)對(duì)患者進(jìn)行隨訪。出院14 d后，患者轉(zhuǎn)氨酶已在正常值范圍內(nèi)，之后半年未再出現(xiàn)肝功能異常。

2 閉環(huán)式藥學(xué)服務(wù)環(huán)路

2.1 入院藥學(xué)服務(wù)

2.1.1 藥物重整與DILI因果關(guān)系的評(píng)估 藥物重整是閉環(huán)式藥學(xué)服務(wù)的第1步，通過藥學(xué)問診，收集患者準(zhǔn)確的既往用藥史，減少藥物治療的偏差(如重復(fù)用藥、藥物相互作用等)，對(duì)DILI患者的藥物重整，通過細(xì)致地追溯可疑藥物的服用史，在疾病的診斷中發(fā)揮重要作用。

患者入院當(dāng)日，藥師通過藥學(xué)問診詳細(xì)了解了患者的既往用藥史。該患者合并多種疾病，2015年5月25日診斷為蛋白尿，間斷服用黃葵膠囊(5粒，po，tid)護(hù)腎；2017年12月12日因前列腺惡性腫瘤，行雙側(cè)睪丸切除術(shù)，術(shù)后服用比卡魯胺(50 mg，po，qd)抗雄激素治療；2019年3月23日發(fā)現(xiàn)高脂血癥，服用阿托伐他汀鈣片(10 mg，po，qn)降脂；2019年7月30日停用比卡魯胺片，加用雙環(huán)醇(25 mg，po，tid)保肝治療至8月14日又自行停用。

采用 RUCAM 量表對(duì)患者服用的3種藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估。比卡魯胺有使用后肝功能衰竭致死亡及發(fā)生延遲性肝損傷的報(bào)道，DILI多發(fā)生在用藥4～6個(gè)月內(nèi)[4]?；颊呤褂帽瓤敯分委熎陂g(服用近2年)，定期監(jiān)測(cè)肝功能，未發(fā)生異常，在7月30日發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶超過正常值的2倍時(shí)，立即停止用藥并進(jìn)行保肝治療。但是，若是比卡魯胺誘發(fā)的肝損傷，無法解釋停用藥物后轉(zhuǎn)氨酶的再次升高，因此，比魯卡胺的RUCAM評(píng)分為5分(可能)。

阿托伐他汀鈣作為經(jīng)典的降脂藥，肝功能損害是其常見的不良反應(yīng)之一，有報(bào)道，約3%患者服用此藥后會(huì)產(chǎn)生轉(zhuǎn)氨酶的顯著升高，甚至達(dá)到正常值上限5倍[5-6]。有關(guān)阿托伐他汀鈣引起肝損傷的研究很多，大部分發(fā)生在開始用藥后的3個(gè)月內(nèi)[7]，但亦有文獻(xiàn)報(bào)道，阿托伐他汀鈣的肝毒性潛伏期可達(dá)1年[8]。對(duì)于阿托伐他汀鈣誘發(fā)肝損傷的延遲現(xiàn)象，Clarke等[5]研究顯示,阿托伐他汀和蛋白形成免疫復(fù)合物，抗原細(xì)胞受到免疫攻擊，導(dǎo)致藥源性自身免疫性肝損傷的發(fā)生，而免疫反應(yīng)形成需要一定時(shí)間。使用RUCAM評(píng)分表對(duì)阿托伐他汀鈣進(jìn)行評(píng)分，得出阿托伐他汀鈣8分(很可能)。

黃葵膠囊主要成分為黃蜀葵花，臨床研究中不良反應(yīng)僅報(bào)道胃腸道不適和頭暈[9]，有研究證實(shí)[10-11]，黃蜀葵花對(duì)損傷的肝細(xì)胞有保護(hù)作用。使用RUCAM評(píng)分表對(duì)黃葵膠囊進(jìn)行評(píng)分，得出黃葵膠囊1分(不太可能)，黃葵膠囊引起藥物性肝損傷可能性極小，患者肝功能恢復(fù)正常后可繼續(xù)服用。

綜上分析，阿托伐他汀鈣為高度懷疑致DILI的藥物。根據(jù)“藥物性肝損傷診治指南”(以下簡(jiǎn)稱《指南》[12]),臨床藥師建議立即停用比卡魯胺及阿托伐他汀鈣，醫(yī)生接受臨床藥師建議。

2.1.2 用藥依從性評(píng)價(jià)與入院教育 考慮該患者高齡，合并多種疾病，用藥復(fù)雜，且在藥學(xué)問診中，發(fā)現(xiàn)患者有自行間斷服用與停用藥物的習(xí)慣，臨床藥師使用Morisky調(diào)查表對(duì)患者用藥依從性進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示分值為3.75分，患者用藥依從性較差，究其原因是由于記憶力差，常忘記服藥，因此，在患者入院當(dāng)日，臨床藥師對(duì)患者及家屬進(jìn)行入院教育，使患者了解遵醫(yī)囑服藥的重要性，叮囑患者要按醫(yī)囑服用藥物，并提醒患者家屬給予患者更多的關(guān)注，提高患者用藥依從性。

2.2 住院期間藥學(xué)服務(wù)

2.2.1 參與保肝用藥方案制訂 根據(jù)國際醫(yī)學(xué)理事會(huì)(CIOMS)制定的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其R值進(jìn)行計(jì)算并對(duì)DILI類型進(jìn)行分型。該患者的R值為16.3，屬于肝細(xì)胞損傷型。此外，根據(jù)“藥物性肝損傷診治指南”制定的DILI 嚴(yán)重程度分級(jí)指標(biāo)，該患者血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil≥2.5 ULN，該患者的DILI嚴(yán)重程度分級(jí)為2級(jí)，即中度肝損傷。

甘草酸制劑具有較強(qiáng)的抗炎、抗氧化、減輕免疫損傷及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜以改善肝臟功能的作用，可減輕肝臟的病理損害，改善受損的肝細(xì)胞功能[13-15]。一項(xiàng)DILI針對(duì)性治療的回顧性分析證實(shí)，對(duì)于肝細(xì)胞損傷型DILI，甘草酸制劑治療療程最短[(5.47±1.94) d，P<0.05]，總有效率最高(95.5%，P<0.05)[16]，且2015版《指南》也推薦對(duì)于肝細(xì)胞損傷型DILI患者，炎癥較明顯者可以使用甘草酸制劑。熊去氧膽酸能促進(jìn)膽汁酸排泄及抑制細(xì)胞凋亡，臨床對(duì)照研究證實(shí)，熊去氧膽酸在甘草酸制劑等的基礎(chǔ)上可以較快地改善DILI 患者肝功能[17]。臨床藥師建議甘草酸二胺注射液聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊進(jìn)行保肝治療，醫(yī)生采納。

2.2.2 用藥監(jiān)護(hù)及不良反應(yīng)處理 在整個(gè)藥物治療過程中，臨床藥師每日參與查房，觀察藥物療效，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，以便及時(shí)協(xié)助醫(yī)生調(diào)整治療方案。

甘草酸二胺可因水鈉潴留，導(dǎo)致低鉀血癥的發(fā)生，該患者為高齡且納差，臨床藥師提醒醫(yī)生定期監(jiān)測(cè)該患者的電解質(zhì)、血壓，并告知護(hù)士緩慢滴注。9月20日測(cè)血鉀值3.0 mmol/L，為輕-中度低血鉀，醫(yī)生詢問臨床藥師保肝藥物是否調(diào)整？臨床藥師查閱2016版《甘草酸制劑肝病臨床使用專家共識(shí)》建議及相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在使用甘草酸制劑的過程中，如出現(xiàn)水鈉潴留，應(yīng)當(dāng)立即停藥并更換其他保肝藥物[18]。對(duì)于使用甘草酸制劑而導(dǎo)致低血鉀的患者，要及時(shí)停藥，否則即使大量補(bǔ)鉀也不能有效糾正患者低血鉀[19]。因此，建議醫(yī)生停用甘草酸二胺，并每日2次靜脈注射葡萄糖氯化鈉注射液500 ml+氯化鉀注射液1.2g進(jìn)行補(bǔ)鉀治療，醫(yī)生采納。

雙環(huán)醇可顯著抑制肝損傷后誘導(dǎo)的多個(gè)炎性調(diào)控因子，其能明顯降低ALT值，可以安全地用于他汀類降脂藥引起的肝損傷，且患者臨床結(jié)局較好[20]。2014版《雙環(huán)醇片臨床應(yīng)用專家建議》指出，對(duì)于藥物所致的肝功能損傷患者，雙環(huán)醇可以快速恢復(fù)肝功能指標(biāo)。對(duì)于合并DILI高危因素患者，預(yù)防性應(yīng)用雙環(huán)醇可以明顯減少DILI的發(fā)生率，保障原發(fā)病的治療[21]，臨床藥師認(rèn)為，可將保肝藥物更換為雙環(huán)醇，醫(yī)生采納。

臨床藥師查房時(shí)，結(jié)合患者臨床癥狀改善情況及肝功能生化指標(biāo)，判斷保肝治療方案是否有效。9月22日(入院第5天)，患者皮膚、鞏膜黃染較前明顯好轉(zhuǎn)，自訴尿液顏色也逐漸變淡。9月23日(入院第6天)患者肝酶指標(biāo)明顯降低，證實(shí)保肝治療有效。同時(shí)，患者自訴納差較前好轉(zhuǎn)，可以少量進(jìn)食，9月27日(入院第10天)患者皮膚、鞏膜黃染顯著改善，肝功能指標(biāo)平穩(wěn)回落。

2.2.3 住院期間用藥教育 住院期間，臨床藥師會(huì)針對(duì)新增的用藥對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，并解答患者的用藥疑問。消化科藥物服用最大的特點(diǎn)就是空腹及飯后服藥對(duì)藥效的影響?；颊叱跏既朐簳r(shí)，口服用藥為莫沙必利分散片、雙歧三聯(lián)活菌膠囊以及熊去氧膽酸膠囊，告知患者：莫沙比利分散片用于促進(jìn)胃腸道動(dòng)力，每日3次，飯前半小時(shí)服用；熊去氧膽酸膠囊用于保肝退黃，早晚隨餐服用；雙歧三聯(lián)活菌膠囊可調(diào)節(jié)腸道菌群，餐后半小時(shí)溫水服用(水溫低于40 ℃)。餐后服用雙環(huán)醇片的AUC和Cmax高于餐前服藥，考慮該藥的脂溶性較強(qiáng)，且此藥有消化道刺激的不良反應(yīng)，建議患者在餐后1～2 h服用。

告知患者，在藥物使用過程中，若發(fā)生頭暈、輕微血管刺激痛、皮疹、關(guān)節(jié)僵硬等特殊不適時(shí)，應(yīng)及時(shí)告知藥師或醫(yī)生，以便于調(diào)整用藥方案。患者住院期間，未發(fā)生類似不良反應(yīng)。

2.2.4 實(shí)時(shí)處方醫(yī)囑審核 臨床藥師審核醫(yī)囑，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)與醫(yī)生進(jìn)行溝通，進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，以避免或減少用藥錯(cuò)誤的發(fā)生，保障患者用藥安全。

9月25日臨床藥師審核當(dāng)日氯化鉀注射液的補(bǔ)鉀治療不合理，因24日血鉀指標(biāo)已經(jīng)恢復(fù)至正常值(9月24日血鉀值測(cè)：3.60 mmol/L)，根據(jù)補(bǔ)鉀原則，在血鉀值>3.5 mmol/L時(shí)停用氯化鉀24 h，24 h后血鉀在正常值以上可停補(bǔ)鉀治療，另外，患者食欲不振經(jīng)促胃動(dòng)力及調(diào)節(jié)益生菌治療后有所好轉(zhuǎn)，已正常進(jìn)食，可以攝入含鉀豐富的食物，無需再進(jìn)行藥物補(bǔ)鉀。建議醫(yī)生當(dāng)日暫停補(bǔ)鉀并復(fù)測(cè)血鉀值，輔助檢查回示：血鉀3.66 mmol/L，于9月26日按臨床藥師建議停用氯化鉀注射液。

患者可正常進(jìn)食，因此，臨床藥師建議醫(yī)生可以停用莫沙必利分散片和雙歧三聯(lián)活菌膠囊。醫(yī)生采納建議，于9月27日停用。

2.2.5 降脂、抗癌可替代藥物咨詢 在臨床藥學(xué)工作中，臨床藥師還應(yīng)掌握與臨床用藥相關(guān)的用藥信息，為醫(yī)護(hù)人員提供及時(shí)、準(zhǔn)確、完整的用藥信息及藥學(xué)咨詢服務(wù)。入院第10天，患者肝酶持續(xù)下降，趨于正常，皮膚鞏膜黃染明顯下降(圖1)，準(zhǔn)備出院。醫(yī)生咨詢臨床藥師該患者出院后引起肝損傷藥物替代治療方案。

臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，不同他汀類藥物之間交叉肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限，并不是所有他汀類藥物都具有較強(qiáng)肝毒性[22]。最近Khan等[23]研究表明，隨訪18個(gè)月服用普伐他汀的患者肝酶基本正常，與阿托伐他汀之間不存在交叉肝毒性，普伐他汀可以有效替代阿托伐他汀進(jìn)行降脂治療[24]；尼魯他胺為非甾體類抗雄激素藥物，也是前列腺癌術(shù)后推薦治療藥物，Rashid等[25]通過文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，尼魯他胺的常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，而肝酶升高不常見，尼魯他胺說明書中也指出，當(dāng)患者存在中重度肝功能損害時(shí)仍然可以使用且無需調(diào)整劑量。綜上所述，臨床藥師建議可選用普伐他汀及尼魯他胺作為替代藥物治療，醫(yī)生接受臨床藥師反饋信息，待患者肝功能完全正常后，重新制定抗腫瘤及降脂方案。

2.3 出院藥學(xué)服務(wù)

2.3.1 出院用藥教育 出院用藥教育的側(cè)重點(diǎn)是強(qiáng)調(diào)藥物治療依從性的重要性、用藥及再次就醫(yī)注意事項(xiàng)?；颊呖诜幬锲贩N較多，且記憶力差，再次向患者交待熊去氧膽酸膠囊及雙環(huán)醇片用藥方法及注意事項(xiàng)，并建議家屬出院后可酌情使用智能分藥盒，輔助提高患者用藥依從性。告知患者治療期間不得隨意停服或減量，若不慎忘記服藥，應(yīng)立即補(bǔ)服，如記起時(shí)已接近下次服藥時(shí)間，在下次用藥時(shí)服藥即可，不可補(bǔ)服雙倍量藥物，儲(chǔ)存時(shí)密封在原包裝盒里，并在避光、干燥處保存。

向患者強(qiáng)調(diào)出院后須定期監(jiān)測(cè)肝功能，再次就醫(yī)時(shí)需告知就診醫(yī)生DILI病史，以避免醫(yī)生在不知情的情況下開具肝毒性藥物。另外，提醒患者最好不要自行服用中草藥、保健品以及感冒藥等，以免再次誘發(fā)DILI，如需用藥必須在醫(yī)生或藥師的指導(dǎo)下進(jìn)行。由于患者肝功能指標(biāo)未達(dá)正常值，所以暫時(shí)不啟動(dòng)降脂及抗腫瘤的可替代藥物治療。

此外，告知患者飲食清淡，避免辛辣、刺激性食物，注意休息、適度運(yùn)動(dòng)，如再次出現(xiàn)惡心、嘔吐及厭油、皮膚鞏膜黃染等體征，應(yīng)立即就診。

2.3.2 基于微信平臺(tái)的患者隨訪 臨床藥師邀請(qǐng)患者加入“上海市第一人民醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)公眾號(hào)”，并對(duì)患者進(jìn)行如何利用微信平臺(tái)實(shí)行隨訪進(jìn)行培訓(xùn)，使其熟練掌握平臺(tái)的使用方法。患者出院2周后，臨床藥師通過微信平臺(tái)，跟蹤隨訪患者保肝藥物的服用情況，詢問肝功能指標(biāo)變化、血鉀值，并詢問院外服藥時(shí)是否出現(xiàn)不適，患者自訴無乏力，皮膚黏膜及鞏膜黃染完全消退，院外用藥期間無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

在新醫(yī)改背景下，藥師的工作模式逐漸轉(zhuǎn)型，如何真正服務(wù)臨床，參與臨床的治療，最大地發(fā)揮藥師的作用，是藥學(xué)部門積極探索的方向，也是努力奮斗的目標(biāo)。我院臨床藥學(xué)科，基于臨床藥學(xué)全質(zhì)量管理的基本理念和方法，在探索駐科臨床藥師工作模式和規(guī)范時(shí)，對(duì)住院患者構(gòu)建了閉環(huán)式的藥學(xué)服務(wù)模式：①在患者剛?cè)朐簳r(shí)就充分了解患者的既往用藥史，對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)評(píng)估和醫(yī)囑重整，收集藥物治療的必要信息；②在患者住院后，協(xié)助臨床醫(yī)生制定藥物治療方案，進(jìn)行用藥建議，回答用藥咨詢，審核醫(yī)囑、藥學(xué)監(jiān)護(hù)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等；③患者住院過程中及出院后，進(jìn)行用藥指導(dǎo)，并通過微信公眾號(hào)隨訪，尤其針對(duì)需要進(jìn)行慢病管理的患者，使臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)持續(xù)化。閉環(huán)式藥學(xué)服務(wù)涵蓋了患者從入院到出院所接收到的全部與藥物相關(guān)的服務(wù)內(nèi)容，目的就是全面化、多維度地參與臨床科室住院病區(qū)醫(yī)療活動(dòng)，在患者用藥“頭-中-尾”全過程做好藥學(xué)干預(yù)工作，閉環(huán)式藥學(xué)服務(wù)模式(圖3)更有利于醫(yī)、藥、護(hù)的高效溝通和配合，將臨床藥師的工作變被動(dòng)為主動(dòng)，延長(zhǎng)了藥學(xué)服務(wù)的時(shí)間，拓寬了傳統(tǒng)藥學(xué)服務(wù)的服務(wù)模式，具有一定的實(shí)施和推廣價(jià)值。

圖3 閉環(huán)式藥學(xué)服務(wù)模式圖