孫凌霜 薛瑾虹 魏 萌 史珂慧 劉 華 許 超 蔣紅利

腎性貧血是慢性腎臟病5期患者最常見的并發(fā)癥,全國血液透析(HD)登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示,從2011年到2014年,血紅蛋白(Hb)≥110 g/L的HD患者所占比例分別為26%,30%,32%和37%[1],目前常規(guī)使用重組人紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)及蔗糖鐵靜脈注射治療腎性貧血,然而,研究表明使用大劑量rHuEPO會增加心血管事件和死亡的風(fēng)險[2]。羅沙司他是一種口服低氧誘導(dǎo)型脯氨酰羥化酶抑制劑,可刺激紅細(xì)胞生成并調(diào)節(jié)鐵代謝。近期發(fā)表的多項臨床研究發(fā)現(xiàn)口服羅沙司他的療效不遜于rHuEPO[3-4],但仍需要更多臨床數(shù)據(jù),特別針對大劑量rHuEPO治療效果不佳的HD患者尚未見研究報道。本研究為回顧性自身前后對照研究,觀察羅沙司他替代大劑量rHuEPO,治療Hb未達(dá)標(biāo)的維持性血液透析(MHD)患者腎性貧血療效。

對象和方法

研究對象收集2019年12月至2020年10月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液凈化科MHD患者458例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)MHD治療3個月以上,至少2次/周;(3)透析中血流量≥220 ml/min,單室尿素清除指數(shù)(spKt/v)>1.2;(4)rHuEPO劑量≥9 000 IU/周,持續(xù)治療>1個月且Hb<120 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并非腎性貧血,如再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等骨髓造血異常;(2)合并惡性腫瘤,如消化道腫瘤、肺癌、膀胱癌、多發(fā)性骨髓瘤等;(3)合并慢性失血病因,如支氣管擴(kuò)張、消化性潰瘍、痔瘡和婦科疾病等慢性失血疾病;(4)近3個月內(nèi)有心肌梗死、急性冠脈綜合征、癲癇發(fā)作、腦卒中、血栓栓塞事件。本研究最終納入73例患者。

研究方法rHuEPO(益比奧)持續(xù)治療3個月且最大劑量≥9 000 IU/周仍不能維持Hb>110 g/L的患者轉(zhuǎn)換為羅沙司他(愛瑞卓)治療,對比觀察羅沙司他對促紅素低反應(yīng)性貧血的療效。

按照干體重確定羅沙司他的口服起始劑量,分別為100 mg/次,3/周(干體重<60 kg)或120 mg/次,3/周(干體重≥60 kg),觀察期間根據(jù)Hb調(diào)整藥物劑量,參照《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》將Hb治療靶目標(biāo)控制在110～120 g/L[5]。檢測換藥后2周、4周、8周、12周、16周、24周、32周Hb、鐵蛋白、血磷、血總鈣、甲狀旁腺激素(PTH)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、高敏CRP(hs-CRP)、收縮壓、舒張壓較使用rHuEPO時基線水平變化。第1次服用羅沙司他前最后2次Hb的平均值被定義為基線Hb水平。

統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用IBM《SPSS 18》軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析和處理。計量資料若服從正態(tài)分布,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;若不服從正態(tài)分布,以四分位間距表示。羅沙司他治療前后檢測指標(biāo)變化采用配對樣本t檢驗(正態(tài)分布)或Wilcoxon檢驗(非正態(tài)分布)。計數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況共有73例MHD患者接受了至少一個月以上的羅沙司他治療(表1),其中合并乙型病毒性肝炎4例(5.5%)、丙型病毒性肝炎3例(4.1%)、病毒性肝炎乙肝、丙型重疊1例(1.4%);透析頻率:2次/周23例(31.5%)、5次/2周28例(38.4%)、3次/周22例(30.1%)。

表1 患者基線特征和rHuEPO用量

rHuEPO治療期間情況Hb< 100 g/L患者占79.5%。鐵蛋白>200 ng/ml者占69.4%。PTH>600 pg/ml者占13.0%。CRP>10 mg/L者占18.6%(表2)。

表2 羅沙司他治療前后檢驗指標(biāo)和血壓變化

換用羅沙司他后情況換用羅沙司他后情況羅沙司他治療1周后2例患者停藥:1例糖尿病腎病患者因消化道不適,服藥后半小時內(nèi)腹痛、嘔吐胃內(nèi)容物;1例合并冠心病患者因心前區(qū)不適,服藥后半小時內(nèi)出現(xiàn)心動過速、心率130～150次/min。其余患者正常服藥、未訴不適。羅沙司他治療4周后,19例患者因經(jīng)濟(jì)原因換回rHuEPO;rHuEPO抗體陽性1人,服藥期間沒有定期輸注紅細(xì)胞,2周后復(fù)查Hb降至38 g/L,給予輸血2U治療;4周后復(fù)查Hb仍為39 g/L,給予輸血治療后停用羅沙司他。8周后、12周后、16周后、24周后,分別有25例、15例、3例、2例患者因經(jīng)濟(jì)原因換用rHuEPO。(表2)。本研究中換用羅沙司他后起始藥物用量112.33±11.73 mg/次、3次/周口服,至32周羅沙司他藥物用量為92.86±15.9 mg/次、3次/周口服(圖1A)。

圖1 羅沙司他劑量(A)及治療前后Hb(B)、鐵蛋白(C)變化Hb:血紅蛋白；*：與治療前比較,P<0.05

Hb變化羅沙司他治療后2周、4周、8周、12周、16周、24周、32周后Hb分別增加3.7±14.1 g/L、8.9±17.9 g/L、14.4±16.4 g/L、18.6±0.3 g/L、21.2±17.1 g/L、28.8±16.1 g/L、30.5±23.7 g/L。羅沙司他治療第8周后Hb>100 g/L的比例為52.9%,在第16周后Hb的平均值>100 g/L。羅沙司他治療2周時Hb水平與治療前無統(tǒng)計學(xué)差異,羅沙司他治療4周、8周、12周、16周、24周及32周后Hb水平與治療前有統(tǒng)計學(xué)差異(圖1B)。

鐵蛋白變化羅沙司他治療后2周、4周、8周、12周、16周、24周、32周后鐵蛋白的增加值是121.3±783.7 ng/ml、118.0±468.0 ng/ml、121.3±497.6 ng/ml、74.8±531.1 ng/ml、260.4±627.9 ng/ml、101.8±663.1 ng/ml、273.3±407.1 ng/ml。羅沙司他治療后2周至32周鐵蛋白與治療前沒有統(tǒng)計學(xué)差異(圖1C)

鈣、磷、PTH變化羅沙司他治療后2周至32周PTH(圖2A)、血鈣(圖2B)與治療前沒有統(tǒng)計學(xué)差異。羅沙司他治療2周后血磷與治療前有統(tǒng)計學(xué)差異(0.3±0.4 mmol/L(95%CI-0.5～0.1),t=-2.84,P=0.015),但4周至32周血磷水平與治療前無統(tǒng)計學(xué)差異(圖2C)。

圖2 羅沙司他治療前后PTH(A)、鈣(B)及磷(C)變化情況*與羅沙司他治療前比較,P<0.05

hs-CRP變化羅沙司他治療2～12周hs-CRP與治療前無統(tǒng)計學(xué)差異。羅沙司他治療16周[0.3±0.2 mg/L(95%CI -0.1～0.5),t=-3.59,P=0.02]、24周[0.7±0.5 mg/L(95%CI 0.3～1.1),t=4.1,P=0.04]、32周[0.8±0.7 mg/L(95%CI 0.2～1.3,t=3.33,P=0.009]后hs-CRP水平顯著降低，與治療前有統(tǒng)計學(xué)差異(圖3)。

圖3 羅沙司他治療前后hs-CRP變化hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；*：與治療前比較,P<0.05

血壓羅沙司他治療2～32周后收縮壓和舒張壓與治療前均無統(tǒng)計學(xué)差異。

討 論

促紅素受體在許多非紅細(xì)胞生成中廣泛表達(dá),包括內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等,高rHuEPO水平引起高血壓、血栓形成、血管重塑、增生性視網(wǎng)膜病變、腫瘤生長等非造血效應(yīng)[6],USRD 數(shù)據(jù)表明:獨(dú)立于Hb水平,隨著rHuEPO劑量增加,MHD患者的死亡風(fēng)險顯著增加[7-8]。與目前使用rHuEPO和鐵劑治療方法相比,羅沙司他更有效、更安全地治療患有促紅細(xì)胞生成素刺激劑耐藥和低反應(yīng)性貧血的患者[3-4,9]。本研究中,97.2%的患者rHuEPO用量>10 000 IU/周,rHuEPO用量為13 805.6±5 243.9 IU/周,同時鐵蛋白水平不低,PTH水平不高,應(yīng)警惕高rHuEPO引起的不良預(yù)后,且73例患者Hb僅為83.3±16.7 g/L。脯氨酰羥化酶抑制劑與rHuEPO和靜脈注射鐵劑治療腎性貧血在兩個潛在的關(guān)鍵因素上有所不同:接受脯氨酰羥化酶抑制劑的患者的血清促紅細(xì)胞生成素的水平低于接受rHuEPO的患者,而脯氨酰羥化酶的抑制劑導(dǎo)致鐵調(diào)素水平降低,提高現(xiàn)有鐵存儲的利用率,并增加口服鐵的吸收,從而避免使用大劑量的靜脈鐵劑,避免炎癥狀態(tài)增加和死亡率增加[10-11]。本研究中羅沙司他治療12周后Hb平均值>100 g/L,至32周后Hb 109±10.4 g/L,較rHuEPO時增加30.5±23.7 g/L。由于陜西HD專項醫(yī)保透析頻次報銷上限為5次/2周,因此本研究人群僅有30.1%完成3次/周MHD治療,因患者經(jīng)濟(jì)問題難以達(dá)到充分透析,可能對腎性貧血達(dá)標(biāo)有一定影響。在不增加透析頻次的前提下,換用羅沙司他后Hb水平仍有提高。使用rHuEPO時有79.5%的患者Hb<100 g/L,換用羅沙司他12周后,40%患者Hb<100 g/L,可能與透析充分性不夠、微炎癥狀態(tài)、鐵代謝異常等原因相關(guān),因此,針對高rHuEPO的MHD患者Hb不達(dá)標(biāo)時,可換用羅沙司他,但是換藥后Hb達(dá)標(biāo)仍需要較長時間。

羅沙司他對rHuEPO抗體陽性患者治療效果不佳。羅沙司他口服給藥,是否會影響慢性腎臟病的其他并發(fā)癥或者存在各種口服藥物之間的相互作用,目前尚無相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)表,本研究中羅沙司他治療2周至32周后鐵蛋白、血鈣、PTH、收縮壓、舒張壓與治療前均無統(tǒng)計學(xué)差異。由于,羅沙司他與碳酸司維拉姆或醋酸鈣合并用藥可導(dǎo)致血漿羅沙司他時間-藥物濃度曲線下面積分別下降67%和46%,最大血藥濃度分別下降66%和52%,而碳酸鑭則沒有相互影響[12]。本研究中換藥2周后血磷可能有一過性升高,如果患者服用司維拉姆、醋酸鈣降磷需要注意服藥間隔1h以上。已發(fā)表數(shù)據(jù)表明,羅沙司他可能是治療炎癥狀態(tài)且對rHuEPO反應(yīng)低下的HD患者的合適選擇[3]。本研究中羅沙司他治療16周至32周后CRP水平與治療前有統(tǒng)計學(xué)差異,因此長期使用可能對改善微炎癥狀態(tài)有所貢獻(xiàn)。

本研究為回顧觀察性研究,存在一定局限性,未監(jiān)測羅沙司他治療前后鐵調(diào)素變化,僅短期觀察羅沙司他對高rHuEPO劑量貧血患者的療效。較多患者因經(jīng)濟(jì)原因停羅沙司他,僅6例患者羅沙司他治療時間達(dá)到32周,后續(xù)應(yīng)繼續(xù)增加樣本量,隨訪觀察長期羅沙司他維持劑量及Hb維持情況[13]。

小結(jié):本研究發(fā)現(xiàn),在使用高劑量rHuEPO治療腎性貧血的Hb仍不達(dá)標(biāo)MHD患者中,可考慮換用羅沙司他以獲得更高的Hb,且不升高血壓。治療16周至32周后可顯著降低CRP水平,改善微炎癥狀態(tài)。本研究表明羅沙司他可替代大劑量rHuEPO治療MHD患者的腎性貧血。