朱迎欣 寧曉 鄒慶峰 李宏發(fā) 林意菊

摘要：目的：探討哌拉西林他唑巴坦鈉致藥物熱的處理措施。方法：回顧性分析我院臨床藥師參與的1例由哌拉西林他唑巴坦鈉導(dǎo)致藥物熱的患者診治過程，閱讀大量文獻，分析典型病例所致藥物熱及其用藥情況。結(jié)果：在遇到反復(fù)發(fā)熱且沒有其他感染指征的病例討論中，臨床可根據(jù)抗菌藥物使用情況將藥物熱考慮在范圍內(nèi)，及時停藥。結(jié)論：關(guān)注抗菌藥導(dǎo)致的藥物熱，為臨床準(zhǔn)確及時發(fā)現(xiàn)藥物熱提供一定的參考，從而提高用藥安全性，減少不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：哌拉西林他唑巴坦鈉;藥物熱;不良反應(yīng)

藥物熱是患者因使用某一種或多種藥物直接或間接引起的發(fā)熱，是臨床常見的藥品不良反應(yīng)之一，一般停藥后體溫可降至正常[1～2]。β-內(nèi)酰胺類藥物導(dǎo)致藥物熱占比較高，可能與生產(chǎn)合成過程中的雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物進入體內(nèi)后，與體內(nèi)某種蛋白形成全抗原有關(guān)，也可能是與引起炎癥反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)、藥物純度、藥物毒性反應(yīng)、藥物的運輸、使用過程中雜質(zhì)增加等因素有關(guān)，還可能是因為藥物引起下丘腦—垂體—腎上腺軸的失調(diào)[3～5]。藥物熱一般在首次用藥1～2周后出現(xiàn)，在患者病情好轉(zhuǎn)后應(yīng)警惕。本文通過對哌拉西林他唑巴坦鈉致藥物熱會診病例進行分析，以期為臨床藥師在會診中鑒別藥物熱和感染性疾病引起的發(fā)熱提供參考，更好地促進臨床合理用藥。

1病例資料

患者，男，55歲，因“左前臂外傷疼痛、流血，伴活動受限3小時余”入院，患者3 h前在鋸木頭過程中不慎被電鋸鋸傷左前臂下段，當(dāng)即感疼痛、流血，不能自主活動，手指麻木，遠端血循環(huán)可，余正常?；颊邠p傷嚴重，為進一步治療，于2020年10月23日轉(zhuǎn)大理市第一人民醫(yī)院就診，急診經(jīng)相關(guān)檢查以“前臂損傷（左側(cè)）肌腱血管損傷”收住院。

體格檢查：T36.7℃，P68次/分，R18次/分，BP136/79 mmHg，一般情況可?；颊呷朐汉螽?dāng)天完善相關(guān)檢查。

既往史：否認高血壓、糖尿病、冠心病病史。無結(jié)核、肝炎等傳染病史，無手術(shù)外傷史，無急、慢性傳染病史，無藥物及其他過敏史，無輸血獻血史。

入院診斷：開放性橈骨骨折;前臂血管損傷;前臂屈肌和肌腱損傷。

2治療經(jīng)過

患者10月23日入院醫(yī)生根據(jù)血常規(guī)檢查初始經(jīng)驗性給予哌拉西林他唑巴坦鈉控制感染，完善相關(guān)檢查。入院后急診手術(shù)，術(shù)后最高體溫38.2℃。入院第12天（11月3日）行左側(cè)橈骨骨折切開復(fù)位鋼板、螺釘內(nèi)固定術(shù)。術(shù)后患者感肌肉酸痛感，體溫升高（患者體溫、檢驗結(jié)果及主要使用抗感染藥物信息見表1），予以吲哚美辛退熱處理。11月5日，臨床藥師會診建議規(guī)范創(chuàng)口管理，足量使用抗菌藥物，將哌拉西林他唑巴坦鈉2.5 g，12 h/次，更換為哌拉西林他唑巴坦鈉4.5 g，8 h/次，用藥3天后評估血常規(guī)、PCT、血沉、肝腎功、電解質(zhì)。用藥期間患者斷續(xù)發(fā)熱，于11月11日加用左氧氟沙星抗感染治療。11月13日臨床藥師會診后考慮術(shù)后感染（待查）、藥物熱（待鑒別），建議復(fù)查血常規(guī)、PCT、CRP、血沉和D-二聚體、肝腎功，停用現(xiàn)用抗菌藥物，做心臟彩超，排除心內(nèi)膜炎。遵循會診意見，臨床醫(yī)生于11月14日停用哌拉西林他唑巴坦鈉和左氧氟沙星，觀察患者病情變化。停藥后，患者體溫即恢復(fù)正常，于11月18日出院。

從本例患者來看，首次使用該藥是作為術(shù)前抗感染治療?；颊呤褂眠呃髁炙虬吞光c累計7天，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱是在首次使用后第12天，后患者在使用吲哚美辛后癥狀控制良好，但仍然反復(fù)發(fā)熱。臨床藥師通過評估患者手術(shù)部位感染控制情況，用藥情況，臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)，排除繼發(fā)其他系統(tǒng)感染、二重感染及結(jié)締組織疾病和腫瘤等非感染性疾病引起的發(fā)熱后，加之該患者停用治療藥物3天內(nèi)未再發(fā)熱，考慮該患者突然發(fā)熱為藥物熱所致體溫升高。通過分析患者用藥情況，由于患者使用鹽酸左氧氟沙星聯(lián)合抗感染治療是在首次使用哌拉西林他唑巴坦鈉后21天，排除其他抗感染藥物的影響，說明發(fā)熱與藥物使用時間存在相關(guān)性，臨床藥師考慮是哌拉西林他唑巴坦鈉導(dǎo)致的藥物熱。

3討論

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉由半合成的廣譜青霉素哌拉西林鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉組成。他唑巴坦是β-內(nèi)酰胺酶強抑制劑，二者組成的復(fù)方制劑增加并擴展了哌拉西林的抗菌譜，對多種G+、G-需氧菌及厭氧菌均有效。由于大多數(shù)患者本身存在感染情況，治療過程中藥物引起的發(fā)熱難以與感染引起的發(fā)熱相鑒別[6]。

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版[7]，該例患者在外科Ш類切口手術(shù)下，已造成手術(shù)部位嚴重污染，抗菌藥物的選擇應(yīng)用仍主要依賴于外科醫(yī)師的臨床經(jīng)驗，此類手術(shù)需預(yù)防性用抗菌藥物[8]。本例患者術(shù)后治療選用抗菌譜較廣的哌拉西林他唑巴坦鈉，除對部分腸桿菌科細菌外，對銅綠假單胞菌亦有很好的抗菌作用，適用于腸桿菌科細菌及銅綠假單胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等，符合指南推薦。

針對此案例發(fā)生的藥物熱，需要注意的是，臨床應(yīng)用中可引發(fā)藥物熱的藥物種類繁多，發(fā)生機制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)不同，且藥物熱常與感染性發(fā)熱同時存在。臨床使用抗感染藥物時，應(yīng)注意其導(dǎo)致藥物熱的可能性，且使用期間要密切觀察患者情況，監(jiān)測血常規(guī)及血生化指標(biāo)，對發(fā)生不良反應(yīng)的患者及時停藥并給予對癥治療，確保臨床用藥安全有效。在這個診療過程中，臨床藥師應(yīng)熟悉和重視藥物熱，連續(xù)用藥治療時要密切觀察，也體現(xiàn)了合理用藥指導(dǎo)對提高臨床診療水平、保障患者用藥安全、避免和減少患者藥源性損害事件的發(fā)生起到促進作用，從而減少臨床藥物熱事件的發(fā)生。從藥學(xué)服務(wù)方面來看，提高藥學(xué)專業(yè)技術(shù)服務(wù)水平顯得尤為重要，醫(yī)療機構(gòu)要加強藥學(xué)學(xué)科建設(shè)，提高臨床藥師對抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的參與度和參與水平，減少預(yù)防性使用抗菌藥物[9]。

因此，加強藥事、院感等相關(guān)專業(yè)質(zhì)控中心建設(shè)，依托專業(yè)組織開展培訓(xùn)、指導(dǎo)和檢查等工作，做好抗菌藥物相關(guān)監(jiān)測工作的監(jiān)督管理，利用信息化手段對抗菌藥物使用情況進行動態(tài)監(jiān)測，定期開展藥物使用基本情況和細菌真菌耐藥情況的調(diào)查分析，是對醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物最有效的管理措施。

參考文獻

[1]Patel RA，Gallagher JC.Drug fever[J].Pharmacotherapy，2010，30（1）：57-69.

[2]Vodovar D，Lebeller C，Mégarbane B，et al.Drug Fever：a descriptive cohort study from the French national pharmacovigilance database[J].Drug Safety，2012，35（9）：759-767.

[3]史存發(fā)，李靜.臨床藥師參與肺部感染伴藥物熱患者的治療實踐[J].中國醫(yī)院用藥評價及分析，2019，19（2）;238-242.

[4]王華，田雪飛，銀洪汝，等.哌拉西林他唑巴坦致過敏性休克1例[J].臨床合理用藥，2017，9（7）：67-68.

[5]Jamshidi Nazila，Dawson Andrew.The hot patient： acute drug-induced hyperthermia[J].Australian prescriber，2019，42（1）：24-28.

[6]楊華鋒.哌拉西林-舒巴坦與哌拉西林他唑巴坦治療細菌感染的有效性及安全性評價[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2018，16（16）：137-138.

[7]國家衛(wèi)生計生委印發(fā)抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）[J].中國醫(yī)藥生物技術(shù)，2015，10（5）：477.

[8]吳安華.臨床醫(yī)師處方抗菌藥物需要思考的若干問題[A].中華醫(yī)院管理學(xué)會醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會.中華醫(yī)院管理學(xué)會第十二屆全國醫(yī)院感染管理學(xué)術(shù)年會論文匯編[C].中華醫(yī)院管理學(xué)會醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會：中國醫(yī)院協(xié)會醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會，2005：4.

[9]國家衛(wèi)生健康委辦公廳.關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知[J].中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會公報，2019（3）：24-26.