黃偉華 王春燕 羅群 顧瑩瑩 謝佳星 夏亭亭 張清玲 張筱嫻

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一組罕見的單核-吞噬系統(tǒng)細胞異常增生性疾病。LCH可以發(fā)生于全身多個系統(tǒng)，好發(fā)部位為骨骼、肺、肝臟、眼、淋巴結等。肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH)可以是單發(fā)于肺，也可以是系統(tǒng)性病變的一部分。筆者將廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院近10年診治的36例PLCH臨床資料并結合相關文獻復習進行分析，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

資料和方法

一、臨床資料

回顧性分析廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2009年9月至2019年8月診治的PLCH患者36例，收集其一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、肺功能檢查、影像學結果、病理結果及預后情況，對其上述特征進行分析從而總結其特征。根據(jù)患者第1次行氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)是否獲得陽性結果將患者分為兩組：陽性組(11例)與陰性組(8例)；根據(jù)確診PLCH的肺病理中浸潤組織的嗜酸粒細胞的量分為兩組(選取病理組織中嗜酸粒細胞數(shù)最多的視野進行計數(shù)，每高倍鏡下嗜酸粒細胞數(shù)>10個為較多嗜酸粒細胞浸潤組，每高倍鏡下嗜酸粒細胞數(shù)為1～10個為較少嗜酸粒細胞浸潤組)：較多嗜酸粒細胞浸潤組(18例)和較少嗜酸粒細胞浸潤組(13例)；根據(jù)患者的預后分為：存活組(32例)與死亡組(4例)。對兩組間的臨床特征進行比較。

二、高分辨CT(high-resolution computed tomography，HRCT)評分

根據(jù)Muller評分法進行評分[1]，評分標準：選取主動脈弓、氣管分叉及膈頂上1 cm3個層面，按照結節(jié)狀病變、囊狀病變、肺間質性病變所占百分比進行評分，沒有該類病變的評為0分，該類病變范圍≤5%評為1分，該類病變范圍6%～24%評為2分，該類病變范圍25%～49%評為3分，該類病變范圍50%～74%評為4分，該類病變范圍≥75%評為5分，取平均值作為該份HRCT的最終得分。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

一、一般資料

36例PLCH患者中，男性31例(86.11%)，女性5例(13.89%)；發(fā)病年齡5～76歲，中位年齡27.50(19.50,36.75)歲，<14歲(5歲)患者1例；31例(86.11%)有吸煙史。22例(61.11%)為僅肺臟受累LCH，14例(38.89%)為肺臟和其他器官同時受累的LCH，其中，8例(22.22%)患者2個器官受累(4例為累及肺與腦垂體，2例為累及肺與淋巴結，2例為累及肺與骨骼)，4例(11.11%)患者3個器官受累(2例累及肺、腦垂體與骨骼，1例累及肺、肝臟與甲狀腺，1例累及肺、肝臟與腦垂體)，1例(2.78%)患者存在5個器官受累(累及肺、淋巴結、甲狀腺、腮腺與皮下組織)，1例(2.78%)患者存在6個器官受累(累及肺、骨骼、肝臟、脾臟、甲狀腺與下頜下腺)。

二、PLCH患者臨床表現(xiàn)

36例患者主要癥狀為咳嗽(80.56%，29/36)、氣促(69.44%,25/36)、咳痰(61.11%，22/36)和胸痛(30.56%,11/36)。從出現(xiàn)肺部癥狀至確診PLCH的時間最長108個月，中位時間為7.00(3.25，24.00)個月。20例(55.56%,20/36)患者出現(xiàn)自發(fā)性氣胸，氣胸次數(shù)為1～7次，中位數(shù)為2.00(1.25，3.00)次，12例(33.33%,12/36)雙肺均發(fā)生過氣胸，以氣胸為首發(fā)表現(xiàn)的12例(33.33%，12/36)，8例有自發(fā)性氣胸的但不是以氣胸為首發(fā)表現(xiàn)的PLCH患者，從出現(xiàn)肺部癥狀到氣胸時間為2～84個月，中位數(shù)為15.00(6.00，33.00)個月。肺外臨床表現(xiàn)主要為尿崩癥(19.44%,7/36)、發(fā)熱(13.89%，5/36)和皮疹(5.56%,2/36)。

三、相關檢查

(一)實驗室檢查

36例患者血常規(guī)檢查結果：外周血嗜酸粒細胞數(shù)為0.0×109/L～0.6×109/L，中位數(shù)為0.12×109/L(0.07×109/，0.24×109/)，比例為0.00%～9.00%，中位數(shù)為1.40(0.80，2.80) %。血氣分析結果：3例(8.33%，3/36)患者出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭(血氣分析提示吸氣下動脈血氧分壓<60 mm Hg且不伴有二氧化碳分壓的升高)，8例(22.22%,8/36)患者出現(xiàn)輕度低氧血癥(血氣分析提示吸氣下動脈血氧分壓在60～80 mm Hg)。

(二)心臟彩超檢查

29例患者進行心臟彩超檢查，21例患者結果正常，7例患者因肺氣腫明顯未能測動脈壓，1例患者肺動脈壓輕度升高(46 mm Hg)。

(三)胸部CT檢查

36例患者均進行了胸部CT檢查(圖1、2)，病灶均為雙肺受累，胸膜增厚8例(22.22%)，葉間裂增厚8例(22.22%)，肺動脈高壓1例(2.78%)，肺門淋巴結腫大8例(22.22%)，縱隔淋巴結腫大18例(50.00%)(其中7例伴有肺門淋巴結腫大)，肺門和/或縱隔淋巴結腫大19例(52.78%)患者中，15例淋巴結短徑均≤1 cm， 4例淋巴結>1 cm，為1.1～1.7 cm。29例(80.56%)有結節(jié)狀病變，結節(jié)均<1 cm，結節(jié)狀病變HRCT評分中位數(shù)為2.67(0.67，4.33)分；36例患者均存在囊狀病變(100.00%)，囊狀病變HRCT評分中位數(shù)為3.67(1.75,4.33)分；13例(36.11%)肺間質性病變，間質性病變HRCT評分中位數(shù)為0.00(0.00,1.92)分；36例PLCH患者HRCT評分總分平均值為(6.71±2.84)分，且3種病變評分的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=18.00，P<0.001)，結節(jié)狀病變的HRCT評分明顯高于肺間質性病變的HRCT評分(q=3.005，P=0.008)，囊狀病變的HRCT評分明顯高于肺間質性病變的HRCT評分(q=3.889，P<0.001)。

(四)肺功能檢查

22例患者進行肺通氣功能檢查：7例(31.82%，7/22)患者正常；15例(68.18%,15/22)患者存在通氣功能障礙。8例(36.36%，8/22)混合性通氣功能障礙，其中，中度4例(18.18%,4/22)，中重度2例(9.09%，2/22)，重度2例(9.09%,2/22)；5例(22.73%，5/22)阻塞性通氣功能障礙，均為輕度阻塞性通氣功能障礙；2例(9.09%,2/22)限制性通氣功能障礙，其中，1例(4.55%，1/22)為輕度，1例為中、重度(4.55%,1/22)。20例患者行彌散功能檢查：5例(25.00%，5/20)正常，15例(75.00%,15/20)彌散功能下降，其中，10例(50.00%，10/20)輕度，2例(10.00%,2/20)中度，3例(15.00%，3/20)重度。16例患者進行肺容積檢查：9例(56.25%,9/16)殘氣量(residual volume,RV)正常，5例(31.25%，5/16)RV增加，2例(12.50%,2/16)RV下降；8例(50.00%，8/16)肺總量(total lung capacity,TLC)正常，8例(50.00%,8/16)TLC下降；6例(37.50%，6/16)RV/TLC正常，9例(56.25%,9/16)RV/TLC增加，1例(6.25%，1/16)RV/TLC下降。

圖1,2 胸部CT掃描。PLCH患者，女，32歲。雙肺可見多發(fā)不規(guī)則形囊狀透亮影，邊界清，部分囊壁稍厚；并可見散在小結節(jié)影，邊界清；病灶以兩上肺及兩下肺背段為主，不累及肋膈角 圖3,4 肺活檢病理檢查。PLCH患者，男，25歲。圖3終末及呼吸性細支氣管周圍增生朗格漢斯細胞，大量嗜酸粒細胞，形成的結節(jié)病灶(HE ×100)；圖4可見朗格漢斯細胞的細胞核不規(guī)則扭曲，有核溝，伴有較多嗜酸粒細胞浸潤(HE ×400)

對患者肺功能與胸部HRCT評分進行相關性分析(表1)，可見第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比 (the percentage of predicted value of forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1%pred)與結節(jié)狀病變HRCT評分呈正相關(rs=-0.515，P=0.010)、與囊狀病變HRCT評分呈負相關(rs=-0.527，P=0.008)，第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity,FEV1/FVC)與囊狀病變HRCT評分呈負相關(rs=-0.440，P=0.032)。而用力肺活量占預計值的百分比(the percentage of predicted value of forced vital capacity，F(xiàn)VC%pred)、單次呼吸法肺一氧化碳彌散量占預計值的百分比(the percentage of predicted value of diffusion capacity for carbon monoxide of lung-single breath method，DLCO SB%pred)、RV/TLC則未顯示出與肺部病變HRCT的相關性。

(五)病理檢查

11例(30.56%)患者經(jīng)TBLB確診，19例(52.78%)經(jīng)電視輔助胸腔鏡手術(video assisted thoracoscopic surgery，VATS)確診(其中1例同時進行淋巴結活檢)，1例(2.78%)肺移植患者病理檢查確診，經(jīng)皮肺穿刺活檢、經(jīng)淋巴結活檢、經(jīng)唾液腺活檢確診各2例(5.56%)，其中1例經(jīng)皮肺穿刺確診后因氣胸行VATS肺大泡切除修補術病理同樣提示PLCH。13例患者在自發(fā)性氣胸后氣胸未愈合時進行了病理活檢。19例患者進行TBLB，11例(57.89%,11/19)患者第1次行TBLB即獲得可診斷PLCH的陽性病理結果；8例(42.11%，8/19)患者第1次行TBLB結果為陰性， 8例中6例行VATS、1例行經(jīng)皮肺穿刺、1例肺移植病理檢查后獲得陽性結果。1例患者行經(jīng)皮肺穿刺陰性，通過VATS確診。對第1次行TBLB獲得陽性結果組與第1次行TBLB結果為陰性組進行比較(表2)，發(fā)現(xiàn)兩組間雖然發(fā)病年齡、性別、肺通氣功能、結節(jié)狀病變CT評分、囊狀病變HRCT評分、HRCT總評分差異無統(tǒng)計學意義，但第1次行TBLB獲得陽性結果組彌散功能明顯優(yōu)于陰性組，第1次行TBLB獲得陽性結果組的肺間質性病變HRCT評分均為0分，明顯低于陰性組。

表1 PLCH患者肺功能指標與肺部病變HRCT評分相關性分析

表2 各變量在PLCH患者第1次進行TBLB獲得陽性結果組與第1次行TBLB結果為陰性組中的比較

除外3例確診病理為肺外組織及2例患者在自發(fā)性氣胸后氣胸未愈合時于外院行肺病理活檢未能提供病理描述，31例確診PLCH肺活檢病理中，13例(41.94%,13/31)有結節(jié)病灶，31例確診的肺病理中均有嗜酸粒細胞組織浸潤，其中18例(58.06%，18/31)有較多嗜酸粒細胞浸潤(圖3、4)，13例(41.94%,13/31)浸潤的嗜酸粒細胞較少，根據(jù)浸潤組織的嗜酸粒細胞的量分為兩組：較多嗜酸粒細胞浸潤組、較少嗜酸粒細胞浸潤組，見表3。兩組間雖然發(fā)病年齡、性別、氣胸例數(shù)、活檢時氣胸未復張的患者數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，但較多嗜酸粒細胞浸潤組的病理里有61.11%(11/18)發(fā)現(xiàn)結節(jié)病灶，明顯多于較少嗜酸粒細胞浸潤組。

表3 各變量在確診PLCH的肺病理組織中較多嗜酸粒細胞浸潤組和較少嗜酸粒細胞浸潤組臨床特征的比較

四、治療與預后

36例PLCH患者中20例(55.56%)患者曾出現(xiàn)過氣胸，氣胸時均進行胸腔閉式引流，2例患者予以胸腔內注射“注射用A群鏈球菌”，9例患者在氣胸同時行VATS肺大泡切除術。5例患者未戒煙，其中3例自覺癥狀平穩(wěn)，未進一步診治及復查胸部CT，其余2例患者復查胸部CT有加重。藥物治療包括：糖皮質激素、細胞毒藥物(沙利度胺、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長春新堿、長春地辛、依托泊苷、博來霉素、氟達拉濱等)、調節(jié)免疫(α-干擾素)及抗纖維化(吡非尼酮)治療，1例患者進行了左肺移植，1例多系統(tǒng)受累PLCH患者進行了自體造血干細胞移植。4例患者(11.11%)死亡，從出現(xiàn)癥狀到死亡的中位時間為3.50(1.13，8.50)年；其中1例患者接受了激素治療，其余3例患者僅接受了對癥支持治療；3例患者死于呼吸衰竭，1例患者死于肝衰竭。5例患者電話隨訪癥狀穩(wěn)定但未返回醫(yī)院進行影像學復查, 其余27例患者中，7例(25.93%，7/27)患者隨訪中胸部CT表現(xiàn)有或曾有緩解(其中3例曾有影像學病灶減少，其后病灶再次增多)，隨診CT有好轉的平均時間為(1.57±2.04)年，6例接受了糖皮質激素和/或細胞毒藥物治療，1例僅戒煙而未接受藥物治療，僅有1例復查了肺功能并提示肺功能有所改善。11例(40.74%，11/27)患者隨診胸部CT表現(xiàn)同前，平均隨訪時間為(3.89±2.25)年，4例接受了糖皮質激素和/或細胞毒藥物治療，其余7例僅接受對癥支持治療，均未行肺功能隨診。12例(44.44%，12/27)患者隨訪胸部CT出現(xiàn)影像學加重，平均隨訪時間為(4.79±2.69)年，7例接受了糖皮質激素和/或細胞毒藥物和/或抗纖維化治療，1例患者其后進行了左肺移植，1例患者其后進行了自體造血干細胞移植，其余5例僅接受對癥支持治療，其中7例有復查肺功能，均提示出現(xiàn)了肺功能的下降。通過表4存活的PLCH患者與死亡患者臨床特征對比可發(fā)現(xiàn)，兩組間發(fā)病年齡、性別、低氧血癥、HRCT總評分間差異無統(tǒng)計學意義，但死亡組患者全部都有多系統(tǒng)受累，明顯高于存活組的31.25%(P=0.017)。

表4 各變量在存活組與死亡組的PLCH患者中的比較

討 論

LCH舊稱組織細胞增生癥X，以過量活化的朗格漢斯細胞在器官內增殖、浸潤為特征性標志。PLCH占 LCH 的15%～40%[2]，對于成人，肺是LCH最常累及的器官[3]。PLCH是一種較罕見的以細支氣管周圍組織細胞浸潤，遠側端氣道朗格漢斯細胞肉芽腫破壞為特征的慢性進展性間質性疾病。PLCH既可以為單系統(tǒng)受累的LCH，也可以為多系統(tǒng)受累(累及兩個或多個器官或系統(tǒng))的LCH的一部分。文獻報道PLCH發(fā)病高峰年齡20～40歲，常發(fā)生在有吸煙史的人群，男性發(fā)病率高于女性[4]。本研究PLCH中位年齡27.5歲，男性明顯多于女性，吸煙患者高達86.11%，與文獻報道相符[4]。PLCH病因目前尚不明確，可能與吸煙、致癌基因突變、免疫紊亂等原因相關[4-5]。

PLCH常見的癥狀為咳嗽、氣促，氣胸是一相對常見的并發(fā)癥。PLCH所致氣胸占美國每年所有自發(fā)性氣胸的0.25%～0.5%[6]。文獻報道氣胸為首發(fā)表現(xiàn)組與非氣胸為首發(fā)表現(xiàn)組相比其后更容易發(fā)生氣胸[7]，因此對于以氣胸為首發(fā)癥狀組的PLCH患者，更應注意防范氣胸的發(fā)生。近年來的研究表明，PLCH患者每次乘坐飛機發(fā)生氣胸風險約為0.37%，因此對于大部分患者乘坐飛機應該是安全的[8]。

PLCH的胸部HRCT具有特征性表現(xiàn)，對其診斷具有重要價值，明顯提高了該疾病的診斷率。PLCH 肺部病變呈現(xiàn)從結節(jié)-空洞性結節(jié)-厚壁囊腔-薄壁囊腔-囊腔融合到肺纖維化的變化規(guī)律[9]。病灶常累及雙側上中肺，肺底部及肋膈角少見。早期病變以小結節(jié)為主，多數(shù)直徑約1～10 mm，沿細支氣管周圍分布，結節(jié)邊緣不規(guī)則呈星芒狀，周圍肺組織多正常，可見空洞性結節(jié)，表現(xiàn)為結節(jié)中央可見點狀透亮影。囊腔改變是PLCH最常見的影像學表現(xiàn)，可見于疾病各個階段，更常見于疾病晚期，囊腔壁不規(guī)則、厚薄不等、直徑大小不一，直徑一般<10 mm，少數(shù)可>10 mm，呈彌漫性分布。隨著囊腔增多、增大、融合及纖維化可出現(xiàn)蜂窩肺表現(xiàn)，晚期 胸部CT 常表現(xiàn)為大小不等囊狀影及纖維條索影。本研究中顯示CT中囊狀病變及結節(jié)狀病變是最常見的影像學改變，與既往研究結果基本一致[10]。 因此，對于氣胸為主要臨床表現(xiàn)、囊狀及結節(jié)狀病變?yōu)橹饕跋駥W改變和/或伴有多系統(tǒng)受累的的患者需考慮PLCH的可能。

PLCH病變范圍既累及細支氣管又累及肺間質，因此肺功能檢查可出現(xiàn)阻塞性、限制性及混合性通氣功能障礙。本研究中阻塞性通氣功能障礙指標(FEV1%pred、FEV1/FVC)與肺多發(fā)囊性病變呈負相關，56.25%患者殘氣量/肺總量增加，這與其他以限制性通氣障礙為主的彌漫性肺間質性疾病不同，可能與多發(fā)囊性病變造成的阻塞性通氣功能障礙有關。本研究有75.00%患者有彌散功能下降，與文獻報道的81.1%相近[11]， DLCO 降低可能與支氣管周圍炎、肺纖維化等有關。另外，本研究提示FEV1%pred與結節(jié)狀病變HRCT評分呈正相關，考慮與早期病灶以結節(jié)為主而晚期結節(jié)減少相關。

PLCH的病理主要分為3期[12]：(1)富細胞期，通常為早期，表現(xiàn)為大量朗格漢斯細胞浸潤的肉芽腫分布于小氣道周圍，并可見嗜酸粒細胞、漿細胞、淋巴細胞及少許中性粒細胞浸潤；(2)增殖期，隨著病情進展，慢性炎細胞浸潤、肺泡上皮細胞增生、肺泡腔內大量巨噬細胞浸潤，而朗格漢斯細胞減少；(3)纖維化期，為終末期，表現(xiàn)為肺間質纖維化和瘢痕形成，無朗格漢斯細胞，細支氣管阻塞、擴張和囊變，甚至形成蜂窩肺。不同時期的病變可以在同一標本中同時存在，在后期囊泡的基礎上如出現(xiàn)新發(fā)結節(jié)提示疾病進展[13]。確診的PLCH患者病理組織中較多嗜酸粒細胞浸潤組、較少嗜酸粒細胞浸潤組臨床特征對比后筆者發(fā)現(xiàn)：較多嗜酸粒細胞浸潤組的病理里有更多的結節(jié)病灶，結合上述PLCH的病理的3個時期分析，可見較多嗜酸粒細胞浸潤組患者主要處于為富細胞期或疾病進展期。因自發(fā)性氣胸也可導致嗜酸粒細胞性胸腔積液[14]，故本研究將確診PLCH的肺病理組織中較多嗜酸粒細胞浸潤組與較少嗜酸粒細胞浸潤組在活檢時氣胸未復張患者數(shù)作比較，發(fā)現(xiàn)兩者間差異無統(tǒng)計學意義，因此可推測本研究中PLCH肺組織病理檢查中的嗜酸粒細胞量的高低未受到活檢時是否有氣胸的影響。

既往許多報道PLCH經(jīng)TBLB陽性率不高，其原因考慮主要有：(1)病變部位的呈局灶性或斑片狀分布，產生抽樣誤差。(2)進展期病變時結節(jié)病灶數(shù)目不多。(3)TBLB樣本量較少。(4)PLCH病變部位多在呼吸細支氣管和終末細支氣管周圍或更遠端，細支氣管可伴阻塞，增加了活檢到病變部位的難度。而目前報道的進行TBLB確診PLCH陽性率最高的為Baqir等[15]回顧性研究的38例接受行TBLB的PLCH患者，其中19例可通過TBLB確定診斷。因TBLB陽性率不高，所以本研究的患者主要是經(jīng)過VATS活檢確診。但值得注意的是：本研究提示57.89%PLCH患者第1次進行TBLB檢查即獲得陽性結果，比Baqir等[15]報道的陽性率稍高一點。同時還發(fā)現(xiàn)第1次進行TBLB獲得陽性結果組較陰性組DLCO SB%pred更高，間質纖維化改變HRCT評分均為0分，考慮可能原因為：診斷PLCH的典型病理表現(xiàn)需要鏡下見朗格漢斯細胞、嗜酸粒細胞及結節(jié)病灶，而PLCH病變到了晚期纖維化期時，朗格漢斯細胞、嗜酸粒細胞及結節(jié)病灶這些表現(xiàn)不明顯，且TBLB所獲得的標本量較少，這種情況下TBLB就較難獲得可診斷PLCH的陽性結果。因此對于懷疑PLCH患者如彌散功能較好、HRCT中無間質性病變的表現(xiàn)，筆者建議可嘗試行TBLB，與Baqir等[15]建議一致，支氣管鏡取樣不要取晚期纖維化改變的部位。

目前 PLCH 的最佳治療方案仍存在爭議。戒煙是當前公認的一線治療方法，戒煙后部分患者臨床癥狀及影像學改變得到改善。 激素可以改善新發(fā)患者的全身癥狀及胸部 CT 表現(xiàn)，被廣泛使用。細胞毒藥物適用于彌漫性LCH，不推薦常規(guī)用于孤立的成人PLCH患者；但對于進展性的PLCH，其他治療方案無效時，可嘗試使用。造血干細胞移植對重癥的多系統(tǒng)受累患者有一定的療效[16]。對于終末期患者，可行肺移植術，Wajda等[17]研究表明，PLCH患者移植后中位生存時間與其他肺部疾病患者相似，移植后繼發(fā)閉塞性細支氣管炎是PLCH患者移植后死亡的主要原因。成人PLCH生存期較一般人群縮短，不利的預后因素包括[18]：年齡增長、持續(xù)吸煙、嚴重囊性病變、嚴重阻塞、PaO2降低，圣喬治呼吸問卷評分較高、肺動脈高壓和多器官受累，在本研究中，死亡組患者全部都有多系統(tǒng)受累，明顯高于存活組，符合多系統(tǒng)受累為預后不利因素。

綜上所述，本研究從臨床表現(xiàn)、影像學、病理、診治和預后特征對PLCH進行總結，有利于提高臨床醫(yī)生對該病的認識。