廖小琴 林劍東 吳迪 陳曉紅

鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumaviumcomplex，MAC)是最常見的一種引起人類疾病的非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)，其感染可侵犯人體肺、皮膚軟組織、淋巴結(jié)、骨髓等多種組織器官，以MAC肺病最常見[1]。MAC肺病的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及病理學(xué)改變?nèi)狈μ禺愋裕谠缙跓o(wú)菌種鑒定的情況下極易被誤診為肺結(jié)核或耐藥肺結(jié)核，且存在治療療程長(zhǎng)、易反復(fù)、治愈率低及產(chǎn)生耐藥菌等問題[2]。筆者對(duì)75例MAC肺病患者的臨床資料進(jìn)行分析，了解MAC肺病的特點(diǎn)，探討影響其治療效果的因素。

對(duì)象和方法

1.研究對(duì)象：采用回顧性分析方法，搜集2017年10月至2018年12月于福建省福州肺科醫(yī)院住院，且規(guī)則隨訪治療1年以上的75例MAC肺病患者作為研究對(duì)象。研究對(duì)象均病史資料完整，痰液或支氣管肺泡灌洗液(broncho alveolar lavage fluid，BALF)標(biāo)本分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性且菌種鑒定明確。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[3]，具有呼吸系統(tǒng)癥狀和(或)全身癥狀，肺部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)多灶性支氣管擴(kuò)張、空洞性陰影及多發(fā)小結(jié)節(jié)病變等，已排除其他疾病。在確保標(biāo)本無(wú)外源性污染的前提下，符合以下條件之一者，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果和臨床癥狀可作出NTM肺病的診斷：(1)痰液NTM培養(yǎng)2次均為同一致病菌；(2)BALF經(jīng)NTM培養(yǎng)1次陽(yáng)性，陽(yáng)性度“++”以上。所有患者的住院資料和門診資料均完整，且在本院規(guī)則隨訪治療1年以上；無(wú)嚴(yán)重肝腎疾病史，HIV抗體檢測(cè)均陰性。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重并發(fā)癥，如腎功能受損(血清肌酐超過正常上限1.5倍)，肝功能受損[血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和(或)天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常上限3倍]，血紅蛋白<70 g/L，血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，心力衰竭或心肌梗塞后狀態(tài)等。(2)妊娠期或哺乳期婦女。

4.研究方法：(1)分枝桿菌快速培養(yǎng)采用BACTEC MGIT 960系統(tǒng)參照文獻(xiàn)[4]進(jìn)行。陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果首先進(jìn)行對(duì)硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羥酸肼(TCH)鑒別培養(yǎng)，對(duì)PNB鑒別培養(yǎng)陽(yáng)性的標(biāo)本進(jìn)一步使用北京博奧晶典生物技術(shù)有限公司的分枝桿菌基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行菌種鑒定。(2)以抗NTM治療1年后痰分枝桿菌培養(yǎng)是否陰轉(zhuǎn)進(jìn)行分組，分別以性別、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、基礎(chǔ)疾病/合并癥、有無(wú)空洞、有無(wú)支氣管擴(kuò)張、是否規(guī)則治療等作為變量進(jìn)行單因素分析。(3)將規(guī)則治療的4種經(jīng)驗(yàn)化組合方案進(jìn)行比較，探討影響治療效果的因素。方案1：克拉霉素1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為500 mg/d)+利福平 600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1。方案2：克拉霉素1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為500 mg/d)+利福平 600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+阿米卡星 400 mg/d。方案3：克拉霉素1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為500 mg/d)+利福平 600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+左氧氟沙星 500 mg/d。方案4：克拉霉素1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為500 mg/d)+利福平 600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+阿米卡星 400 mg/d+左氧氟沙星500 mg/d。

5.相關(guān)定義：(1)不規(guī)則治療：曾多次中斷治療或中斷治療累計(jì)時(shí)間在1個(gè)月以上或治療期間因藥物不良反應(yīng)等原因反復(fù)調(diào)整治療方案。(2)營(yíng)養(yǎng)狀況：以體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，BMI<18.5為營(yíng)養(yǎng)不良，BMI≥18.5為營(yíng)養(yǎng)正常。(3)痰菌陰轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：痰分枝桿菌培養(yǎng)至少連續(xù)2次陰性，每次培養(yǎng)間隔時(shí)間1個(gè)月以上。(4)年齡分組：參照世界衛(wèi)生組織對(duì)年齡的劃分標(biāo)準(zhǔn)，<45歲為青年，45～59歲為中年，≥60歲為老年。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用“百分率或構(gòu)成比(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況：75例MAC肺病患者中，男34例(45.3%)，女41例(54.7%)；年齡范圍24～90歲，其中，24～44歲5例(6.7%)，45～59歲24例(32.0%)，≥60歲46例(61.3%)；胞內(nèi)亞型占78.7%(59/75)，鳥亞型占21.3%(16/75)。

2.基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥：75例MAC肺病患者中，73例(97.3%)存在基礎(chǔ)疾病或合并癥。其中，支氣管擴(kuò)張占76.0%(57/75)，既往結(jié)核病病史占32.0%(24/75)，塵肺占16.0%(12/75)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)占12.0%(9/75)，糖尿病占6.7%(5/75)，腫瘤病史占2.7%(2/75)，免疫系統(tǒng)疾病占1.3%(1/75)。2例(2.7%)患者無(wú)相關(guān)基礎(chǔ)疾病。

3.臨床癥狀：因體檢異常就診，無(wú)臨床癥狀者1例。74例患者因癥就診，主要表現(xiàn)為咳嗽咳痰(96.0%，72/75)、氣促(44.0%，33/75)、咯血(34.7%，26/75)、發(fā)熱(21.3%，16/75)、胸悶痛(16.0%，12/75)。

4.影像學(xué)表現(xiàn)：75例MAC肺病患者中結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張型最多(76.0%，57/75)，其次為纖維空洞型(68.0%，51/75)和孤立結(jié)節(jié)型(4%，3/75)。未見胞內(nèi)分枝桿菌相關(guān)過敏性肺炎型。

5.治療效果影響因素：75例MAC肺病患者治療1年后痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為60.0%(45/75)。男性、有COPD病史和不規(guī)則治療等是患者痰菌未陰轉(zhuǎn)的影響因素，見表1。

表1 鳥胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群肺病患者治療1年痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)影響因素的單因素分析

討 論

近年來，隨著人們對(duì)NTM肺病認(rèn)識(shí)水平的提高、實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的改進(jìn)、免疫抑制劑使用及艾滋病和器官移植等易感人群的增加，NTM肺病呈明顯上升趨勢(shì)[5]。但NTM肺病的早期診斷困難，治愈率低，易反復(fù)[6]。本研究中，MAC肺病患者女性多于男性，與其他研究結(jié)果一致[3,7]；但也有文獻(xiàn)報(bào)道MAC肺病男性患病率明顯高于女性[8-9]。MAC肺病發(fā)病以中老年人多見，平均發(fā)病年齡大于60歲，推測(cè)可能與老年人免疫力下降、全身及肺部基礎(chǔ)疾病較多有關(guān)。

研究顯示，MAC肺病的主要易感人群是患肺部基礎(chǔ)疾病(如支氣管擴(kuò)張、COPD、既往有肺結(jié)核病史、塵肺、囊性纖維化等)或使用免疫抑制劑的患者[10]。本研究中，97.3%的患者存在基礎(chǔ)疾病，其排序依次為支氣管擴(kuò)張、既往結(jié)核病病史、塵肺、COPD、糖尿病病史、腫瘤病史、免疫系統(tǒng)疾病。影像學(xué)表現(xiàn)主要是結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張型、纖維空洞型和孤立結(jié)節(jié)型，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相近[11-12]，提示合并上述疾病的患者，影像學(xué)上存在以上表現(xiàn)，需高度警惕是否存在NTM肺病，盡早行菌種鑒定以指導(dǎo)治療。

本研究中，MAC肺病患者治療1年痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為60.0%，類似于耐多藥肺結(jié)核患者的治療情況[13]。目前，對(duì)NTM肺病治療與否存在爭(zhēng)議，其焦點(diǎn)主要在治療效果多不確切、治療費(fèi)用較高和易引起藥物不良反應(yīng)影響生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致不良結(jié)局，導(dǎo)致投入與收益不呈比例。對(duì)于確診NTM肺病后，是否需要治療應(yīng)權(quán)衡治療所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)和收益[14]。本研究顯示，MAC肺病治療1年后痰菌未陰轉(zhuǎn)的影響因素有男性和有COPD史。不規(guī)則治療亦是痰菌陰轉(zhuǎn)率下降的影響因素，與文獻(xiàn)[15]報(bào)道一致?；颊咧苑磸?fù)不規(guī)則治療多由于無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)及個(gè)人對(duì)治療的認(rèn)識(shí)不足所致。然而，不規(guī)則治療容易導(dǎo)致MAC肺病治療的核心藥物(大環(huán)內(nèi)酯類藥品)耐藥，從而導(dǎo)致痰菌陰轉(zhuǎn)率下降、治療效果不佳[16]。因此，加強(qiáng)患者對(duì)NTM肺病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)解除患者的疑慮，積極處理治療過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，可能會(huì)在一定程度上改善患者的治療依從性，提高治療效果。本研究中，老年患者(年齡≥60歲)痰菌陰轉(zhuǎn)比例為54.3%，低于中青年患者；肺部病灶存在空洞的患者痰菌陰轉(zhuǎn)比例為54.9%，低于肺部病灶無(wú)空洞者，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與納入患者數(shù)量少有關(guān)。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)狀況、既往結(jié)核病病史、塵肺史、糖尿病病史、支氣管擴(kuò)張等對(duì)痰菌陰轉(zhuǎn)無(wú)影響，與唐惠紅等[15]報(bào)道結(jié)果類似，也可能與納入患者數(shù)量少有關(guān)。

本研究中，治療方案對(duì)MAC肺病患者痰菌陰轉(zhuǎn)影響分析顯示，方案四[克拉霉素1000 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為500 mg/d)+利福平600 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為450 mg/d)+乙胺丁醇15 mg·kg-1·d-1+阿米卡星400 mg/d+左氧氟沙星500 mg/d]效果略優(yōu)于其他方案，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與MAC肺病患者合并癥多，尤其是肺部因支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、塵肺等造成結(jié)構(gòu)性病變多，細(xì)菌容易定植而不易被清除有關(guān)，也可能與本研究納入患者數(shù)量較少有關(guān)。

本研究存在樣本量較少，觀察時(shí)間較短，以及部分資料缺失等問題，研究結(jié)果存在一定的局限性，有待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。另外，由于本院目前尚未開展NTM藥物敏感性試驗(yàn)及細(xì)胞免疫相關(guān)檢測(cè)，MAC肺病患者的耐藥情況及免疫功能無(wú)從知曉，在下一步的前瞻性研究中應(yīng)加以關(guān)注和解決。