周揮茗，李運泉，巴宏軍，李軒狄，王慧深，覃有振

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州 510080)

伊布利特是一種用于轉(zhuǎn)復(fù)房性快速性心律失常的Ⅲ類抗心律失常藥物，清除半衰期約6 h。伊布利特目前主要用于成人，用于兒童的報道極少。我國暫無伊布利特應(yīng)用于兒童房性快速性心律失常復(fù)律治療的相關(guān)臨床報道。本研究結(jié)合我院1例病態(tài)竇房結(jié)綜合征合并房性快速性心律失常(即慢-快綜合征)的兒童病例在置入雙腔永久起搏器基礎(chǔ)上給予伊布利特治療的經(jīng)驗進(jìn)行總結(jié)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討伊布利特在兒童治療中的有效性和安全性。

1 病例資料

患兒，男，13歲，已確診“病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心房撲動”12年。12年前(2007年7月29日)當(dāng)?shù)貎和t(yī)院動態(tài)心電圖：心房撲動伴Ⅱ度Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯，交界性心律及陣發(fā)性交界性心動過速，不純性心房撲動伴室內(nèi)差異性傳導(dǎo)蟬聯(lián)現(xiàn)象，不純性心房撲動伴阿斯曼現(xiàn)象，偶見竇性停博及交界性逸博、室性逸博。曾于6歲時出現(xiàn)阿-斯綜合征發(fā)作1次。病程中予阿托品、異丙腎上腺素、糖皮質(zhì)激素及地高辛調(diào)整心功能、護心等治療后病情有好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)因“2 d前出現(xiàn)暈厥”于2017年10月到我院就診?；純耗赣H有室性早搏病史。查體：血壓119/58 mm Hg，心率(HR)55次/分，心律不齊，心音有力，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，足背動脈搏動正常。輔助檢查：血漿腦鈉肽前體112.3 pg/mL。心電圖(圖1A)：顯著竇性心動過緩，HR(40±5)次/分、竇性停搏、交界性逸博心律(QT-c 393 ms)及心房撲動(房性心率與室性心率比值為2∶1～4∶1)。24小時動態(tài)心電圖：心房撲動(2∶1～4∶1)，竇性心動過緩，竇性停博，長RR>2 s，共4 152次，最長RR間期為6.12 s。胸片示心影增大。

2 治療及轉(zhuǎn)歸

2017年12月22日，患兒在局部麻醉下行雙腔永久起搏器(Medtronic ADAPTA?L ADDRL1)置入術(shù)，設(shè)置為房室順序起搏模式，即DDD模式，起搏HR 60～100次/分，手術(shù)過程順利。術(shù)后當(dāng)天HR 70～90次/分。復(fù)查心電圖(圖1B)：房內(nèi)折返性心動過速，房室率呈2∶1至3∶1傳導(dǎo)，QT-c：526 ms，較前延長。經(jīng)與家屬充分溝通并簽署超說明書用藥同意書后，予伊布利特轉(zhuǎn)律試驗，術(shù)中予心電監(jiān)護(圖2)：先予0.5 mg伊布利特緩慢(10 min)靜脈推注，推注過程中，心房率逐漸降低。推注結(jié)束患兒休息30 min后，繼續(xù)予0.1 mg伊布利特靜脈推注，心率降至60次/分，1 h后心電圖示：房室率呈 1∶1傳導(dǎo)(圖1C)，QT-c延長至550 ms。伊布利特治療后持續(xù)予強心、利尿、營養(yǎng)心肌等支持治療。1個月后，(圖1D)HR 90次/分，房室率呈2∶1傳導(dǎo)，QT-c 440 ms，較前縮短。3個月后，(圖1E)HR 70次/分，房室率呈 3∶1傳導(dǎo)，QT-c 389 ms。近3年來，患兒定期門診隨診，無頭暈、暈厥等不適發(fā)生，復(fù)查心電圖示恢復(fù)竇性心律(圖1F)，HR 67次/分，QT-c 374 ms。

圖1 患兒治療不同時段心電圖

注：A.伊布利特靜脈推注0.1 mg時，HR 110次/分；B.伊布利特靜脈推注0.2 mg時，HR 105次/分；C.伊布利特靜脈推注0.3 mg時，HR 87次/分；D.伊布利特靜脈推注0.4 mg時，HR 76次/分；E.伊布利特靜脈推注0.5 mg時，HR 60次/分；F.伊布利特靜脈推注1.0 mg時，HR 60次/分；G.伊布利特推注后30 min，HR 60次/分；H.伊布利特推注后3 h，HR 60次/分

3 討論

病態(tài)竇房結(jié)綜合征主要發(fā)生于老年人，平均發(fā)病年齡為68歲[1]，兒童中十分罕見[2]。炎癥、缺血、壞死、纖維化、退行性病變均可導(dǎo)致竇房結(jié)起搏細(xì)胞數(shù)量減少，當(dāng)減少至正常10%以下時，可出現(xiàn)竇房結(jié)起搏功能異常[3]。心肌炎、心肌病、先天性心臟病、先天性竇房結(jié)病、先天性Q-T間期延長綜合征等均可誘發(fā)兒童出現(xiàn)病態(tài)竇房結(jié)綜合征[4]。病態(tài)竇房結(jié)綜合征的形成原因是竇房結(jié)功能障礙。目前認(rèn)為，竇房結(jié)組織病變后纖維化是引起竇房結(jié)功能障礙的主要原因。竇房結(jié)組織區(qū)域纖維化是不可逆的，且纖維化程度越高，發(fā)生竇房結(jié)功能障礙的可能性越大。竇房結(jié)功能障礙后，其心房組織的心肌膜電位降低，除極的速度或幅度降低，沖動的傳導(dǎo)減慢引起單向阻滯[5]。此時，患兒會出現(xiàn)竇性心動過緩、竇性停博等表現(xiàn)，可導(dǎo)致暈厥，甚至發(fā)生心源性猝死。因此，病態(tài)竇房結(jié)綜合征需要及時處理。

目前，置入永久型心臟起搏器是治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的首選方案。起搏器的置入可糾正緩慢性心律失常。竇房結(jié)局部電流改變可引起相鄰部位電活動的不一致，從而形成結(jié)構(gòu)或功能上的折返環(huán)路[6]。有研究表明，部分兒童病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者可交替出現(xiàn)竇性心動過緩、竇性停博或竇性傳導(dǎo)阻滯等緩慢性心律失常，及室上性心動過速、房撲或房顫等快速性心律失常，即慢-快綜合征[3]。本病例為典型的慢-快綜合征兒童患者。目前，對成人慢-快綜合征患者而言，治療首選是置入永久起搏器后再行藥物復(fù)律，藥物復(fù)律無效時行射頻消融術(shù)。國內(nèi)外尚無治療慢-快型兒童病態(tài)竇房結(jié)綜合征經(jīng)驗的相關(guān)文獻(xiàn)報道。因此，我院對于該例慢-快綜合征患兒的治療，可借鑒成人治療經(jīng)驗。按照該治療思路，對患兒行雙腔永久起搏器置入術(shù)(DDD起搏模式)，此時心房率明顯快于上限心率(100次/分)，心室率86次/分，房室率呈2∶1至3∶1傳導(dǎo)，提示有房內(nèi)折返性心動過速。伊布利特的作用原理是延長動作電位時間及延長心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，伊布利特對房性快速性心律失常的轉(zhuǎn)復(fù)率顯著高于普魯卡因酰胺和胺碘酮[7]。主要推薦用于90 d內(nèi)發(fā)生的持續(xù)性快速性心律失常的轉(zhuǎn)復(fù)治療，療效確切[8]。至今，有少數(shù)研究者將伊布利特開始應(yīng)用于長期(病程>1年)持續(xù)性的房性快速性心律失常的復(fù)律治療。Sun X R等[9]研究認(rèn)為，伊布利特0.25 mg對成人長期持續(xù)性的心房顫動有部分抑制作用。目前仍缺乏兒童相關(guān)研究。Hoyer A W等[10]回顧性分析19例曾使用伊布利特治療兒童房性快速性心律失常的病例后認(rèn)為，在嚴(yán)密的心電監(jiān)護下，伊布利特是兒童房性快速性心律失常復(fù)律的一種有效、安全的藥物，且對兒童和成人的治療成功率可能沒有差異。Murray K T[11]認(rèn)為伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)成人房撲的成功率為30%～50%，轉(zhuǎn)復(fù)時間為3～70(19±15)min?？梢酝茰y，伊布利特在兒童房性快速性心律失常亦有較高的轉(zhuǎn)復(fù)作用。因此我們嘗試在起搏器糾正竇性心動過緩后給予伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房內(nèi)折返性心動過速。靜脈推注伊布利特后，該患兒房內(nèi)折返性心動過速消失，心房、心室節(jié)律由起搏器主導(dǎo)。該患兒房性快速性心律失常消失原因可能有：(1)伊布利特復(fù)律成功，但因竇房結(jié)起搏功能障礙，表現(xiàn)出起搏器心律；(2)伊布利特只是臨時抑制異常心房起搏，藥效消退后，異常心房起搏再次出現(xiàn)。

治療1個月后，患兒HR升至90次/分，房室率呈 2∶1傳導(dǎo)，即房內(nèi)折返性心動過速復(fù)現(xiàn)?？赡芴崾荆?1)伊布利特并未復(fù)律成功，需要再次復(fù)律；(2)該房性快速性心律失常消失只是暫時性異常心房起搏受抑制的表現(xiàn)。那能否利用伊布利特抑制異常心房起搏的作用進(jìn)行有效治療呢？雖然，目前已有伊布利特復(fù)律的推薦劑量[12]，但是暫時無針對長期持續(xù)性房性快速性心律失常維持治療的推薦劑量或血藥濃度范圍。提示若要推廣伊布利特的適應(yīng)證，使其也能應(yīng)用于長期持續(xù)性房性快速性心律失常的復(fù)律或維持抑制作用，需推行臨床血藥濃度監(jiān)測，并觀察、總結(jié)群體中異常心房起搏受抑制時的伊布利特血藥濃度，從而給出臨床應(yīng)用伊布利特治療慢性病程的房性快速性心律失常的臨床指導(dǎo)方案。本例患兒出院后繼續(xù)門診隨診，門診加用地高辛減緩室上性心動過速、調(diào)整心功能，2年后復(fù)查心電圖提示恢復(fù)竇性心律。

另外，伊布利特作為抗心律失常藥，有誘發(fā)阻滯性心律失?？赡埽勺C包括竇房結(jié)異常(緩慢心率)、QT-c間期延長[13]。但在置入雙腔永久型心臟起搏器(DDD起搏模式)的情況下，可較大程度預(yù)防尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的發(fā)生[12]。因此，此時選用伊布利特作為該患兒的復(fù)律嘗試藥物是可接受的。在本案例中，患兒安置永久起搏器后，QT-c間期出現(xiàn)明顯延長(526 ms)。伊布利特復(fù)律房撲后，QT-c間期進(jìn)一步延長(550 ms)，這可能增加患兒發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的概率。因此，在利用伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房撲的同時，應(yīng)密切監(jiān)測QT-c間期[14]。伊布利特不良反應(yīng)發(fā)生率較高[15]與其中毒時血藥濃度不明確息息相關(guān)。因此，如能在使用伊布利特過程中常規(guī)監(jiān)測血藥濃度，可明顯提高安全性。幸運的是，在持續(xù)營養(yǎng)心肌等支持治療下，該患兒3個月后QT-c間期恢復(fù)至正常范圍，從而避免了發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速等惡性心律失常的風(fēng)險。Patsilinakos S等[15]研究發(fā)現(xiàn)，補充硫酸鎂可預(yù)防QT-c間期延長的出現(xiàn)，提示伊布利特治療后長期營養(yǎng)心肌、調(diào)整心功能、硫酸鎂等支持治療可能有助于QT-c間期延長的逆轉(zhuǎn)。

雙腔永久起搏器(DDD起搏模式)是治療兒童病態(tài)竇房結(jié)綜合征的有效手段，伊布利特對兒童慢-快綜合征的快速性心律失常有短期治療作用。血藥濃度監(jiān)測是提升臨床應(yīng)用伊布利特治療慢性病程的房性快速性心律失常有效性和安全性的重要手段。伊布利特治療后長期隨訪，調(diào)整心功能、營養(yǎng)心肌等支持治療是非常重要的。