廖雙，洪思琦，蔣莉，羅媛媛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

化膿性腦膜炎是兒科常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，給予足量、足療程的有效抗生素是提高臨床預(yù)后的關(guān)鍵。有研究[1-2]顯示，1.3%～6.0%化膿性腦膜炎患兒可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)性化膿性腦膜炎患兒往往合并鼻竇、顱底、內(nèi)耳等部位基礎(chǔ)疾病[3]。先天性內(nèi)耳畸形是指內(nèi)耳胚胎期不同階段發(fā)育障礙導(dǎo)致內(nèi)耳結(jié)構(gòu)異常的一組疾病，發(fā)病率為1/6 000～1/2 000[4]。長(zhǎng)期的內(nèi)耳波動(dòng)性高壓可使腦脊液突破耳蝸的薄弱結(jié)構(gòu)如圓窗膜而形成腦脊液耳漏，導(dǎo)致反復(fù)出現(xiàn)化膿性腦膜炎。早期準(zhǔn)確識(shí)別上述異常解剖結(jié)構(gòu)并給予合理干預(yù)，可顯著降低化膿性腦膜炎后遺癥和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于合并內(nèi)耳畸形的兒童化膿性腦膜炎病例多見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道[5-6]。本研究回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院10例合并內(nèi)耳畸形的兒童化膿性腦膜炎臨床特點(diǎn)及藥物治療反應(yīng)，旨在提高兒科醫(yī)師對(duì)復(fù)發(fā)性兒童化膿性腦膜炎合并內(nèi)耳畸形的診療水平。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院神經(jīng)內(nèi)科2010年4月至2020年 3月住院治療的化膿性腦膜炎合并內(nèi)耳畸形患兒臨床資料，所有研究對(duì)象均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組提出的化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且合并內(nèi)耳畸形(伴或不伴腦脊液漏)。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

收集納入患兒的基本人口學(xué)數(shù)據(jù)、臨床癥狀體征、腦脊液及外周血常規(guī)情況、頭顱或內(nèi)耳影像學(xué)、病原學(xué)及藥敏試驗(yàn)、治療反應(yīng)及臨床轉(zhuǎn)歸。所有患兒出院時(shí)按Glasgow臨床結(jié)局評(píng)分進(jìn)行分類[7-8]：5分為治愈或明顯好轉(zhuǎn)，治愈標(biāo)準(zhǔn)為化膿性腦膜炎的癥狀體征完全消失，腦脊液連續(xù)2次檢查正常，末梢血白細(xì)胞及分類恢復(fù)正常，無(wú)并發(fā)癥與后遺癥；好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)為癥狀體征明顯緩解，腦脊液檢查接近正常水平，各種并發(fā)癥明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。4分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，出現(xiàn)頻繁抽搐、肢體活動(dòng)障礙等癥狀體征，腦脊液檢查無(wú)改善，各種并發(fā)癥未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。3分為遺留有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。2分為植物人狀態(tài)。1分為死亡。復(fù)發(fā)性化膿性腦膜炎標(biāo)準(zhǔn)[9]：2次感染病原不同或第一次治療結(jié)束間隔>3周再次出現(xiàn)相同病原的化膿性腦膜炎。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2010年4月至2020年3月，我院共診治化膿性腦膜炎3 124例，其中納入本研究的合并內(nèi)耳畸形者10例，占同期總住院患兒的0.32%。其中男9例，女1例，年齡7個(gè)月～14歲3個(gè)月(中位數(shù)7歲2個(gè)月)，住院時(shí)間14～74 d(中位數(shù)27 d)。10例患兒中6例診斷為復(fù)發(fā)性化膿性腦膜炎，其中2例復(fù)發(fā)4次。復(fù)發(fā)患兒年齡為4歲8個(gè)月～14歲3個(gè)月，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間中位數(shù)為11個(gè)月。見(jiàn)表1。

2.2 臨床表現(xiàn)

所有患兒均急性起病，入院時(shí)病程1～20 d(中位數(shù)7 d)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱10例(100.00%)、頭痛嘔吐8例(80.00%)、驚厥2例(20.00%)、腦膜刺激征9例(90.00%)；9例(90.00%)伴有神經(jīng)性耳聾，8例(80.00%)伴有腦脊液耳漏(其中2例合并腦脊液鼻漏)，1例僅有鼻漏。

外周血白細(xì)胞12.1×109/L～26.75×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.54%～0.95%，C反應(yīng)蛋白(CRP)46～144 mg/L。腦脊液常規(guī)及生化檢查顯示，腦脊液中有核細(xì)胞總數(shù)178×109/L～2 980×109/L，葡萄糖1.11～2.29 mmol/L，蛋白530～5 290 mg/L，均符合化膿性腦膜炎改變特點(diǎn)。所有患兒均行血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)檢查，其中血培養(yǎng)陽(yáng)性4例及腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性2例，均為肺炎鏈球菌，所有菌株對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、氯霉素敏感。其中對(duì)青霉素3例中介，2例耐藥；對(duì)美羅培南3例中介，2例耐藥；對(duì)頭孢噻肟1例敏感，3例中介；對(duì)頭孢曲松1例耐藥；對(duì)頭孢吡肟3例均為中介。

2.3 影像學(xué)檢查

所有患兒行頭顱或耳部CT或MRI三維重建及內(nèi)耳水成像檢查，共發(fā)現(xiàn)5種類型的內(nèi)耳畸形：主要為耳蝸畸形，包括不完全分隔Ⅰ型2例、不完全分隔Ⅱ型(Mondini畸形)2例、完全性迷路發(fā)育不全(Michel畸形)1例、共同腔畸形1例及耳蝸發(fā)育不良5例。1例耳聾患兒僅見(jiàn)鼻流清液而影像學(xué)無(wú)異常。耳內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)鼓膜渾濁、膨出及鼓室積液6例。見(jiàn)表1。

2.4 抗感染治療

本研究中所有患兒抗感染治療時(shí)間為9～74 d(中位數(shù)27 d)，其中僅2例病原未明患兒抗感染療程<2周。除病例5單獨(dú)使用第三代頭孢菌素外，其余均使用萬(wàn)古霉素聯(lián)合第三代頭孢菌素或美羅培南治療；1例因萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南療效差，加用利奈唑胺，總療程達(dá) 74 d 后治愈。見(jiàn)表1。

2.5 臨床結(jié)局及隨訪

出院時(shí)1例遺留右動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、1例因腦積水放棄治療，其余8例均預(yù)后良好。經(jīng)隨訪，合并有腦脊液耳漏或鼻漏的患兒中有6例接受耳鼻喉科手術(shù)治療(1例術(shù)后并發(fā)腦脊液鼻漏再次行修補(bǔ)術(shù))，6例均無(wú)腦膜炎復(fù)發(fā)，另有3例失訪。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，合并內(nèi)耳畸形的化膿性腦膜炎發(fā)病率僅0.32%，臨床相對(duì)罕見(jiàn)，主要發(fā)生于學(xué)齡期兒童，以合并先天性神經(jīng)性耳聾(90.00%)和腦脊液耳漏(80.00%)最為常見(jiàn)，其中60.00%患兒表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性化膿性腦膜炎。血培養(yǎng)以肺炎鏈球菌檢出率最高，給予規(guī)范治療后，大多數(shù)患兒預(yù)后良好。合并有腦脊液漏者接受修補(bǔ)手術(shù)后均未復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于學(xué)齡期兒童罹患復(fù)發(fā)性化膿性腦膜炎者，應(yīng)注意尋找有無(wú)內(nèi)耳畸形導(dǎo)致腦脊液漏的可能，以盡早干預(yù)，改善預(yù)后。

表1 合并內(nèi)耳畸形的化膿性腦膜炎患者臨床數(shù)據(jù)

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的先天性內(nèi)耳畸形被發(fā)現(xiàn)[10]。先天性內(nèi)耳畸形是導(dǎo)致先天性神經(jīng)性聾的重要原因。在先天性神經(jīng)性聾患者中，CT和MRI所能分辨出的骨性內(nèi)耳畸形所致占20%～30%[11]，其余為膜性畸形或細(xì)胞水平的病理所致。本研究結(jié)果顯示，1例先天性耳聾患兒僅見(jiàn)反復(fù)鼻腔流清亮液體而影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳畸形，不排除非骨性畸形可能。先天性內(nèi)耳發(fā)育不良引起的蛛網(wǎng)膜下腔與外界異常相通形成耳源性腦脊液漏。顱外病原菌常沿腦脊液漏口逆行進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，導(dǎo)致化膿性腦膜炎。本研究結(jié)果顯示，6例患兒通過(guò)肉眼和CT和MRI檢查發(fā)現(xiàn)存在耳源性腦脊漏，可能是導(dǎo)致化膿性腦膜炎的危險(xiǎn)因素。內(nèi)耳畸形由于鐙骨底板發(fā)育缺陷，卵圓窗僅被一層膜性結(jié)構(gòu)封堵，易被內(nèi)耳內(nèi)壓力過(guò)高的腦脊液所突破，使腦脊液流入鼓室，鼓膜完整者則形成鼓室積液，自咽鼓管流入鼻腔則表現(xiàn)為腦脊液鼻漏。本研究中有3例患兒發(fā)現(xiàn)腦脊液鼻漏。因患兒年幼，家長(zhǎng)常將腦脊液鼻漏誤認(rèn)為是上呼吸道感染[1,12]或鼻炎所致流涕而漏診。本研究中耳內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)鼓膜渾濁、膨出或鼓室積液的6例患兒均伴有腦脊液耳漏。因此，發(fā)現(xiàn)中耳積液的患兒應(yīng)警惕腦脊液耳漏的可能。

有研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)復(fù)發(fā)的化膿性腦膜炎患兒中，1%由內(nèi)耳畸形引起[13]。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)耳發(fā)育畸形患兒中6例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔7個(gè)月～2年。首次發(fā)病時(shí)臨床癥狀及腦脊液為典型的化膿性腦膜炎改變，往往只單純治療腦膜炎，而忽視尋找導(dǎo)致腦膜炎的原發(fā)病因。本研究中患兒首次發(fā)作均按化膿性腦膜炎正規(guī)治療治愈出院，未進(jìn)一步針對(duì)病因處理；由于耳道與外界相通，是有菌環(huán)境，只要腦脊液漏持續(xù)存在，腦膜炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)就不能消除，本研究中患兒的復(fù)發(fā)率高達(dá)60.00%。

內(nèi)耳畸形和腦脊液漏導(dǎo)致的化膿性腦膜炎常見(jiàn)病原菌包括肺炎鏈球菌[14]、流感嗜血桿菌[15]以及金黃色葡萄球菌[16]。本研究結(jié)果顯示，血培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性病原菌均為肺炎鏈球菌；5例復(fù)發(fā)病例中2例培養(yǎng)出肺炎鏈球菌，與國(guó)外文獻(xiàn)[13，17]報(bào)道的復(fù)發(fā)性腦膜炎最常見(jiàn)的病原體為肺炎鏈球菌結(jié)論一致。本研究結(jié)果顯示，肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素、克林霉素、頭孢曲松耐藥率為100%；對(duì)青霉素、美羅培南也不敏感，對(duì)頭孢噻肟?jī)H 1例敏感其余均為中介；而對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、氯霉素全部敏感。國(guó)外報(bào)道也顯示，肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物普遍耐藥，對(duì)青霉素和頭孢菌素耐藥率顯著上升[18-19]。因此，不宜選擇傳統(tǒng)的青霉素聯(lián)合第三代頭孢菌素治療肺炎鏈球菌所致化膿性腦膜炎。內(nèi)耳畸形合并化膿性腦膜炎患兒病原菌多為肺炎鏈球菌，宜早期使用敏感的萬(wàn)古霉素，以免延誤治療時(shí)機(jī)。有文獻(xiàn)報(bào)道，中短期使用萬(wàn)古霉素對(duì)患兒的聽(tīng)力無(wú)明顯損害[20]，但考慮到萬(wàn)古霉素可能存在潛在的耳毒性[21]，用藥過(guò)程中仍需規(guī)范用藥，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其血藥濃度，用藥前后應(yīng)進(jìn)行聽(tīng)力學(xué)檢查。

本研究結(jié)果顯示，10例患兒出院時(shí)，8例均預(yù)后良好，1例遺留右動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，1例因腦積水放棄治療。合并腦脊液漏的有6例接受耳鼻喉科修復(fù)術(shù)后(1例術(shù)后并發(fā)腦脊液鼻漏)，均無(wú)腦膜炎復(fù)發(fā)。因此，先天性內(nèi)耳畸形伴腦脊液漏，應(yīng)及時(shí)修復(fù)漏口、防止顱內(nèi)感染復(fù)發(fā)；如合并腦膜炎，應(yīng)先進(jìn)行內(nèi)科抗感染治療，待病情穩(wěn)定后盡早手術(shù)修補(bǔ)漏口。

合并先天性內(nèi)耳畸形的兒童化膿性腦膜炎，復(fù)發(fā)率較高，常見(jiàn)的病原菌以肺炎鏈球菌為主，對(duì)萬(wàn)古霉素較敏感。臨床上一旦懷疑合并內(nèi)耳畸形或腦脊液漏表現(xiàn)，應(yīng)盡早給予萬(wàn)古霉素聯(lián)合第三代頭孢菌素或美羅培南強(qiáng)有力抗感染治療。先天性耳聾、腦脊液鼻漏、腦脊液耳漏等癥狀是先天性內(nèi)耳畸形的重要線索，顳部CT和MRI檢查有助于早期診斷先天性內(nèi)耳畸形[22]。一旦發(fā)現(xiàn)確診腦脊液漏，漏口手術(shù)修補(bǔ)是必要的治療措施，通?？色@得滿意的效果，從而減少難治性及復(fù)發(fā)性化膿性腦膜炎的發(fā)生。