于小鵬，童煥軍，湯朝暉

膽道惡性腫瘤（biliary tract cancer，BTC）包括膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）與膽囊癌（gallbladder cancer，GBC），膽管癌又可分為肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）、肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）及遠端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。我國BTC的發(fā)病率在全球相對較高，特別是iCCA，且其發(fā)病率有逐年上升的趨勢。目前，根治性手術(shù)仍是BTC治愈的唯一方法，但由于發(fā)病隱匿且缺乏有效的早期檢查手段，僅有少數(shù)患者有機會行根治性手術(shù)治療，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)時機。對于晚期BTC患者，吉西他濱聯(lián)合鉑類化療是目前一線治療方案［1，2］，但研究結(jié)果顯示其一年生存率為39%，提示其較差的療效。因此，為進一步提高BTC的手術(shù)切除率，應盡量做到早期診斷、早期治療，但鑒于目前對BTC生物學特性了解的局限，仍需要更多的努力。目前應該盡量通過各種轉(zhuǎn)化治療方法，盡量使部分晚期腫瘤患者達到降期從而實現(xiàn)根治性手術(shù)的目的。

轉(zhuǎn)化治療（conversion therapy）是指通過化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種措施，使技術(shù)或腫瘤學上初始不可切除或邊界可切除的局部晚期腫瘤或遠處轉(zhuǎn)移灶實現(xiàn)R0切除，從而使患者獲得較姑息治療相對延長的生存期和較高的生活質(zhì)量。因BTC手術(shù)治療多需聯(lián)合肝切除術(shù)，因而其轉(zhuǎn)化治療除通常意義上腫瘤負荷的轉(zhuǎn)化外，還有肝功能和剩余肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）的轉(zhuǎn)化。目前轉(zhuǎn)化治療在胃癌、結(jié)直腸癌等對化療較敏感的腫瘤中應用較多［3，4］，但BTC的發(fā)生發(fā)展是多因素多途徑的結(jié)果，存在較高的異質(zhì)性，對放化療反應較差［5］，因此需要更加精準的個體化方案用于BTC的轉(zhuǎn)化治療。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，針對BTC突變靶點治療的研究逐漸增多，相應的藥物如pemigatinib等也已獲批應用于臨床；針對PD-1等免疫檢查點的免疫治療也逐漸應用于腫瘤治療，其治療方案有望在BTC中應用。除此之外，面對BTC對單一轉(zhuǎn)化治療方案反應較差的現(xiàn)狀，目前我們考慮采用多種治療方案聯(lián)合用于BTC的轉(zhuǎn)化治療。

1 轉(zhuǎn)化治療的發(fā)展歷史及現(xiàn)狀

1.1 轉(zhuǎn)化治療的歷史及發(fā)展

早在1992年，Shiina等［6］對20例晚期膽管癌患者行體外放射治療，2例放療后行腫瘤切除手術(shù)。1996年，日本外科醫(yī)生Fukuda等［7］對8例不能切除的GBC患者施行低劑量順鉑（CDDP）和5-氟尿嘧啶肝動脈灌注（hepatic-artery infusion，HAI）治療后，3例部分緩解患者施行了減瘤手術(shù)，其中一例術(shù)后生存52個月。1999年，Hasegawa等［8］對1例侵犯肝臟和門靜脈伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GBC患者行OK-432聯(lián)合絲裂霉素C治療后，成功施行根治性切除術(shù)。但轉(zhuǎn)化治療的理念正式提出于1996年，Bismuth等認為［9］，最初被認為不適合行根治性手術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在化療后可以進行潛在的根治性手術(shù)，強調(diào)了對于那些最初不適合手術(shù)肝切除，但對化療反應良好的患者，重新考慮肝切除的重要性。其對53例最初不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行5-氟尿嘧啶、亞葉酸和鉑類聯(lián)合的系統(tǒng)性化療，降期后行根治性肝切除術(shù)，3年和5年生存率分別達到54%和40%。另外，對于FLR不足患者的轉(zhuǎn)化治療也早在1998年出現(xiàn)相關(guān)報道，Vogl等［10］對13名因電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）評估FLR不足而不可切除的pCCA患者的肝右葉行經(jīng)動脈栓塞，肝左葉體積增加了11%～68%，9名患者在平均經(jīng)動脈栓塞44天后行半肝切除術(shù)，術(shù)后均無因栓塞導致的嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

1.2 BTC轉(zhuǎn)化治療的現(xiàn)狀

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡NCCN指南中化療是BTC患者的一線治療方案，因此最初系統(tǒng)化療在BTC的轉(zhuǎn)化治療中占主要地位。Kato等［11］報道了39例最初不可切除的BTC患者接受吉西他濱聯(lián)合順鉑的降期化療，10例患者有明顯的腫瘤縮小或降期并接受手術(shù)切除治療。局部治療如肝動脈灌注化療（HAIC）、經(jīng)導管動脈化療栓塞（TACE）、釔-90微珠選擇性內(nèi)部放射治療（SIRT）、立體定向放射治療（SBRT）等進展期或晚期BTC治療方案也可用于轉(zhuǎn)化治療。以SIRT為例，其用于治療無法手術(shù)切除的肝臟腫瘤，最新歐洲腫瘤內(nèi)科學會ESMO指南推薦其在不可切除iCCA一線化療后使用。Riby等［12］對比了化療與SIRT對不可切除iCCA患者預后的作用，多因素分析發(fā)現(xiàn)SIRT用于轉(zhuǎn)化治療與iCCA患者預后顯著獲益相關(guān)。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展，針對特定靶點的靶向藥物研究近年來發(fā)展迅速。Pemigatinib是首個經(jīng)FDA批準用于CCA的靶向藥物，F(xiàn)IGHT-202Ⅱ期臨床試驗表明［13］，局部晚期或轉(zhuǎn)移性FGFR2融合或重排CCA患者用藥后客觀緩解率達35.5%。另有其他靶向藥物如Derazantinib、Infigratinib、Ivosidenib、Futibatinib等在臨床研究中治療效果得到證實［14-17］。目前BTC的免疫治療主要為PD-1及PD-L1抑制劑，派姆單抗已被FDA批準用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型或有錯配修復缺陷的實體瘤患者。一項回顧性研究表明［18］，對吉西他濱/順鉑耐藥的PD-L1陽性BTC患者，接受派姆單抗治療后中位總生存期為6.9個月。目前對BTC復雜的發(fā)生發(fā)展過程尚不明晰，單純靶向或免疫治療僅可以給患者帶來有限的生存獲益，因此未來一段時間內(nèi)多種方案聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療將是提升轉(zhuǎn)化治療效果的主要方式。

2 從異質(zhì)性看BTC聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療

BTC具有高度異質(zhì)性 消化系統(tǒng)惡性腫瘤往往以器官分類，當同一器官內(nèi)的腫瘤根據(jù)解剖部位進行細分時也往往因同屬一個器官，而具有相對較小的生物學特性的差別，如肝癌中的肝左葉、肝右葉、尾狀葉肝癌，胰腺癌中的胰頭、胰體、胰尾腺癌，但BTC卻包含了整個膽道系統(tǒng)，按解剖可分為GBC、CCA，CCA又分為iCCA、pCCA、dCCA。即便同一種類型的BTC其生物學特性也大不相同，以iCCA為例，其根據(jù)大體解剖可分為腫塊型、管周浸潤性和管內(nèi)生長型。我們以往的研究認為［19］，iCCA多樣的病因與其細胞起源和大體分型相關(guān)，慢性肝炎病毒感染導致的iCCA可能與肝細胞肝癌有相同的細胞起源，并發(fā)展為腫塊型iCCA，其預后相對其他分型iCCA較好；膽管結(jié)石導致的iCCA可能為管周腺體起源，更多發(fā)展為管周浸潤型或混合型，更易發(fā)生脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等行為。從分子水平上看，iCCA的發(fā)生發(fā)展與多個基因位點突變相關(guān)，一項對中國103例iCCA患者的大型測序并與對照樣本配對結(jié)果發(fā)現(xiàn)［20］iCCA存在25個顯著突變的基因，另外Ras/PI3K信號通路，p53/細胞周期信號通路和TGF-β/Smad信號通路以及表觀遺傳調(diào)控和氧化磷酸化的重要基因均受到很大影響。TP53缺陷的患者更可能存在乙肝表面抗原（HBsAg）陽性，而致癌基因KRAS幾乎只在HBsAg陰性的iCCA患者中發(fā)生突變。BTC高度異質(zhì)性是目前轉(zhuǎn)化治療對不可切除BTC患者效果各異的原因之一，目前聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療是提升療效的主要方式。

3 聯(lián)合治療是目前BTC轉(zhuǎn)化治療的發(fā)展方向

靶向與免疫治療尚未興起之時，放化療（含局部治療）是主要的聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療方式。Sumiyoshi等［21］對15例最初不可切除的CCA患者（包含iCCA和pCCA）進行口服S-1聯(lián)合50Gy放療治療，11例患者轉(zhuǎn)化為可切除CCA并行根治性肝切除術(shù)，術(shù)后中位生存時間達37個月，而不能手術(shù)切除的4例患者中位生存時間僅為10個月。上述報道雖結(jié)果喜人但病例數(shù)較少，F(xiàn)ruscione等［22］對2006年至2017年利用化療或放療進行iCCA轉(zhuǎn)化治療的前瞻性或回顧性研究進行了系統(tǒng)性綜述，單純化療、單純動脈化療栓塞、單純動脈放療栓塞、化療聯(lián)合放療栓塞成功降期的患者比例分別為18.2%、13.9%、20.8%、17.8%。盡管上述成功的聯(lián)合放化療轉(zhuǎn)化治療可以明顯改善最初不可切除CCA患者預后，但根據(jù)系統(tǒng)綜述報道聯(lián)合放化療似乎并不能提升最初不可切除iCCA降期的成功率，因此需要更多更有效的聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療方案。

靶向與免疫治療是根據(jù)人們對腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因及相應調(diào)控機制的認識而逐漸興起的，其成功應用往往是基于對腫瘤發(fā)展與調(diào)控機制的充分認知。然而目前對BTC的基礎(chǔ)研究在腫瘤研究中處于相對落后地位，加之其本身惡性程度較高，單純靶向或免疫治療在其轉(zhuǎn)化治療中并不能發(fā)揮理想的效果，因此我們只能做到靶向在目前有限的認知范圍內(nèi)對BTC發(fā)生發(fā)展與調(diào)控發(fā)揮主要作用的靶點，同時聯(lián)合化療或放療以增強其轉(zhuǎn)化治療的效果。目前較成熟的BTC靶向藥物研究已有向著聯(lián)合治療發(fā)展的趨勢，以BTCFGFR變異為靶點的幾個主要靶向藥物為例，其在美國clinical trials中注冊的臨床研究（以NCT號表示）見表1。

表1 clinical trials中注冊的幾種關(guān)于FGFR抑制劑在BTC中應用的臨床研究

經(jīng)安全性與有效性驗證，單種靶向藥物聯(lián)合傳統(tǒng)放療或化療是目前考慮提升靶向治療效果的主要方式之一，究其根本還是目前用于治療BTC的靶向藥物僅能作用于部分腫瘤靶點而不能完全遏制腫瘤，需配以常規(guī)腫瘤治療方案增強治療效果。多種靶向藥物聯(lián)合常規(guī)化療盡管可能有更好的效果，但其可能存在較大毒性。Halfdanarson等［23］比較了雙表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑erlotinib和panitumumab聯(lián)合吉西他濱與erlotinib聯(lián)合吉西他濱對晚期胰腺癌的治療效果，發(fā)現(xiàn)雙EGFR抑制劑聯(lián)合吉西他濱有更長的中位總生存期（4.2個月比8.3個月），但雙EGFR抑制劑毒性顯著增加，3級及以上非血液學毒性發(fā)生率為82.6%比52.2%。中山醫(yī)院樊嘉、周儉教授團隊在2020年CSCO年會上報告了其獨創(chuàng)的“三聯(lián)四藥”方案，將PD-1單抗JS001、多激酶抑制劑Lenvatinib聯(lián)合Gemox化療用于治療進展期不可切除iCCA患者，效果顯著，客觀緩解率達80%，2例局部轉(zhuǎn)移患者經(jīng)聯(lián)合治療后降期并接受根治性手術(shù)治療，說明選擇合適的聯(lián)合治療方案是提升BTC轉(zhuǎn)化效率的關(guān)鍵。目前對BTC發(fā)生發(fā)展機制研究尚不全面，在其多因素多途徑發(fā)展背景之下，多途徑聯(lián)合多靶點轉(zhuǎn)化治療是最佳選擇之一，但在未來對BTC發(fā)生發(fā)展及調(diào)控機制全面及深入研究的基礎(chǔ)上，轉(zhuǎn)化治療將向著個體化、精準化方向發(fā)展。

4 BTC聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療的個體化

目前人們對BTC發(fā)生發(fā)展機制的認識逐漸加深，與BTC相關(guān)的突變成為研究BTC治療的熱門方向，靶向、免疫治療聯(lián)合放化療逐漸成為聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療的方向，聯(lián)合治療的方案需參考BTC患者特點進行個體化選擇。

盡管測序技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)患者存在的遺傳變異，但目前來看腫瘤的發(fā)生發(fā)展很難由一類遺傳變異或一種因素引起，因此盡管可以選擇個體化聯(lián)合治療方案，但腫瘤發(fā)生發(fā)展的復雜機制仍是個體化聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療的一大障礙。Prieto等［24］報道了一例Ⅳ期膽囊癌伴肝轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，最初行三個周期吉西他濱+順鉑化療，病情惡化。后檢測發(fā)現(xiàn)該患者Her2/Neu基因表達呈強陽性，于是變更治療方案為卡培他濱+奧沙利鉑+曲妥珠單抗，6個月后CA19-9水平恢復正常，剖腹探查中檢查肝及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均消失，行部分肝切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)后，該患者5年內(nèi)無復發(fā)。盡管該報道中曲妥珠單抗對Her2突變的GBC患者達到了如此驚人的療效，但并不是所有Her2陽性患者均能有如此獲益，Jeong等［25］對4例Her2陽性晚期BTC患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑治療，中位無進展生存期為6.1個月，這可能與BTC復雜的發(fā)生發(fā)展機制密切相關(guān)，破解該復雜過程將為BTC治療帶來巨大效益，Javle等［26］基于BTC發(fā)展過程的治療方案選擇為個體化、精準化轉(zhuǎn)化治療提供了思路。其報道了一例最初無Her2變異的FGF3-TACC3基因融合GBC患者接受FGFR靶向藥物pazopanib和dovitinib治療，病情并無改善，停藥后CA19-9逐漸升高，再次檢驗發(fā)現(xiàn)腫瘤出現(xiàn)Her2/neu擴增，應用曲妥珠單抗治療后CA19-9迅速降低并低于開始接受FGFR治療時CA19-9水平，這提示腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的復雜性，精準化聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療將是未來發(fā)展的方向。

個體化、精準化聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療除了借助測序技術(shù)外，人們正在積極探索其他方式實現(xiàn)治療方案的個體化設(shè)計。Wang等［27］將2名iCCA患者腫瘤組織取出并耗時3周構(gòu)建了腫瘤類器官，HE和免疫組織學染色證實腫瘤類器官保留了原腫瘤的組織病理學特征，外顯子組測序結(jié)果表明類器官保留了原始腫瘤組織中87%的變異。通過對構(gòu)建的類器官進行藥物篩選試驗，確定吉西他濱和紫杉醇對2名患者的腫瘤抑制作用最強，在臨床應用中也獲得了相同的效果，類器官構(gòu)建與藥物篩選為BTC轉(zhuǎn)化治療個體化、精準化提供了新的思路。

結(jié) 語

膽道惡性腫瘤異質(zhì)性強、惡性程度高，轉(zhuǎn)化治療是提高晚期BTC患者根治性切除率、延長不可切除膽道惡性腫瘤患者生存期，改善患者預后的有效手段。但膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多途徑多因素的結(jié)果，且目前對其復雜機制研究尚不充分，因此需要聯(lián)合多方案轉(zhuǎn)化治療。未來對BTC復雜機制研究的逐漸深入必將使聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療向著個體化、精準化方向發(fā)展。