孟琦 張?zhí)旌?/p>

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(哈爾濱 150001)

OCT是一種高分辨率、非接觸的無創(chuàng)成像技術(shù)，廣泛應(yīng)用于多種基礎(chǔ)研究和臨床領(lǐng)域。在耳科學(xué)方面除了應(yīng)用于耳力學(xué)的基礎(chǔ)研究，它在中耳疾?。ㄈ缰卸?、膽脂瘤、傳導(dǎo)性聽力損失等）的診斷和評估中也有獨特的應(yīng)用價值。本文我們將重點介紹OCT在中耳力學(xué)研究中的應(yīng)用的最新進展，以及它在提高耳科疾病診斷方面的潛力，討論OCT在耳科臨床應(yīng)用方面的挑戰(zhàn)，并探討未來我們將如何克服這些挑戰(zhàn)。

1 光學(xué)相干斷層掃描成像技術(shù)

1.1 發(fā)展歷史

1987年Takada等提出光低相干干涉測量法，Youngguist等研究出光學(xué)相干反射計，為OCT的出現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。OCT最早應(yīng)用于1991年，當(dāng)時它被用于采集離體的視網(wǎng)膜和冠狀動脈的橫截面圖像[1]。1995年時域OCT（time domain OCT,TD-OCT）正式應(yīng)用于眼科臨床，2007年頻域OCT(spectral domain OCT，SD-OCT）誕生。2001年首次在4個離體顳骨上對正常的中耳結(jié)構(gòu)進行了成像，證明了OCT成像對中耳的可行性[2]。2002年Heermann等[3]首次將OCT安裝在手術(shù)顯微鏡上應(yīng)用于5例鐙骨成形術(shù)和5例III型鼓室成形術(shù)，以確定擬使用的假體長度。OCT的初步經(jīng)驗使得這項技術(shù)引起了學(xué)者們的極大興趣。此后，OCT在耳科領(lǐng)域的應(yīng)用蓬勃發(fā)展。

1.2 工作原理

OCT在概念上類似于超聲成像，利用光波的飛行時間信息（到達物體并返回的時間）來定位組織結(jié)構(gòu)。其基本原理是把光束投射到被成像的組織上，光束被不同距離的顯微結(jié)構(gòu)反射，通過測量反射光的時間延遲，以及反射或反向散射光的強度，并將反射信號轉(zhuǎn)化為數(shù)字信號，經(jīng)過計算機處理，再轉(zhuǎn)換為二維或三維的圖像，從而顯示出被成像組織的各層顯微結(jié)構(gòu)。與超聲波測量不同，超聲波測量中聲波回波可以直接測量，OCT測量是間接測量，利用低相干干涉測量原理，其原理示意圖見圖1。OCT具有快速高分辨率成像的能力，可以對中耳和內(nèi)耳進行三維容積重建，成像出中耳和內(nèi)耳的細(xì)微結(jié)構(gòu)，為中耳和內(nèi)耳疾病的診斷提供更詳盡的信息。目前在耳科領(lǐng)域常用的OCT技術(shù)包括SDOCT、頻域相位敏感 OCT（spectral-domain phasesensitive optical coherence tomography，SD PSOCT）、光學(xué)相干層析多普勒振動成像技術(shù)（optical coherence tomography doppler vibrography，OCT-DV）及納米敏感光學(xué)相干斷層掃描成像技術(shù)（nanosensitive optical coherence tomography，nsOCT）等。

圖1 OCT工作原理示意圖Fig.1 Operation principle of OCT

1.3 OCT在中耳力學(xué)研究中的應(yīng)用

耳力學(xué)是耳生物力學(xué)的簡稱，屬生物力學(xué)在耳科學(xué)或聽覺醫(yī)學(xué)的分支范疇，是一門采用力學(xué)原理來研究中、內(nèi)耳諸結(jié)構(gòu)運動及其形變的科學(xué)。耳力學(xué)的研究主題是耳各部分結(jié)構(gòu)與聽覺功能之間的關(guān)系。研究領(lǐng)域包括中耳力學(xué)和內(nèi)耳力學(xué)兩大部分，其中中耳力學(xué)研究對中耳手術(shù)、中耳植入裝置、聽力學(xué)等有重要意義。近十幾年OCT在中耳力學(xué)的研究能力方面實現(xiàn)了顯著飛躍，Just等[4]首次在術(shù)中使用OCT對鐙骨底板的形態(tài)進行了成像確定了鐙骨切除治療耳硬化癥患者鐙骨底板的變化，這項研究證明了利用OCT動態(tài)觀察環(huán)狀韌帶、鐙骨底板和內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的可能性。Subhash等[5]首次報道了利用OCT進行人中耳振動測量的研究，通過使用SD PS-OCT來測量中耳內(nèi)結(jié)構(gòu)的振動，對觀察鼓膜（tympanic membrane，TM）和聽骨鏈振動有較高靈敏度。Chang等[6]利用OCT同時觀察TM和聽骨的聲音誘導(dǎo)運動，該方法能以納米級的靈敏度捕捉到完整的灰鼠耳蝸和聽骨的三維運動。然而，上述系統(tǒng)的頻率范圍在3kHz下，且很難可靠、準(zhǔn)確地測量聽骨鏈的相位延遲。因此最近Chang等提出了一種改進的OCT系統(tǒng)，克服了這兩個局限性，在聽骨鏈相位延遲的測量上有了更高的精度[7]。可見OCT振動成像結(jié)合三維結(jié)構(gòu)圖像獲取數(shù)據(jù)的獨特能力使我們能夠觀察到聽骨運動的更詳細(xì)信息，證實OCT是聽力研究的重要工具。有學(xué)者將OCT與其他功能診斷方法如激光多普勒振動造影結(jié)合使用開發(fā)了OCT-DV技術(shù)以研究中耳結(jié)構(gòu)對聲音的響應(yīng)，并證明OCT-DV可以診斷某些在純解剖圖像中不明顯的功能性病變[8-10]。但是，當(dāng)對活體受試者進行OCT-DV成像時，由心跳、呼吸和肌肉運動產(chǎn)生的運動會在采集的圖像中引起相位擾動，與尸體實驗相比，圖像靈敏度顯著降低。MacDougall等[11]成功攻克了上述問題，利用OCT-DV技術(shù)對清醒的受試者的中耳進行無創(chuàng)、實時的2D、3D和多普勒模式成像（圖2），因為所有的測量都是無創(chuàng)的，表明該技術(shù)很容易在臨床推廣。隨后其對耳硬化癥的耳（13耳）和正常對照耳（42耳）行OCT-DV檢查，發(fā)現(xiàn)耳硬化癥患者的聽骨活動度低于正常水平，證實了OCT-DV也可作為一種無創(chuàng)性的術(shù)前評估聽骨活動度的方法，提示OCT-DV也可能有助于鑒別其他導(dǎo)致傳導(dǎo)性聽力損失的聽骨病變[12]。近期研究發(fā)現(xiàn)在正常和中耳積液條件下，OCT-DV可以同時解析TM和部分聽骨鏈的結(jié)構(gòu)和運動。這項研究的結(jié)果支持了利用OCT-DV同時測量TM和聽骨運動作為最佳診斷工具的可能性[13]。

圖2 [11] A活體內(nèi)，1030Hz下正常中耳的二維圖像；B活體內(nèi)，1030Hz下正常中耳的三維圖像。TM（鼓膜）、M（錘骨）、IN（砧骨）、IS（砧骨鐙骨關(guān)節(jié)）、ST（鐙骨腱）、CT（鼓索神經(jīng)）、CP（耳蝸岬）、RW（圓窗）。Fig.2[11]A.In vivo,two-dimensional image of normal middle ear at 1030hz.B.in vivo,three-dimensional image of normal middle ear at 1030hz.Tympanic membrane(TM),malleus(M),incus(IN),incudo-stapedial joint(IS),stapedius tendon(ST),chorda tympani nerve(CT),cochlear promontory(CP),round-window niche(RW).

中耳力學(xué)研究已經(jīng)證明，OCT可被用于在不同頻率和不同病理狀態(tài)下觀察聲音誘發(fā)的TM和聽骨運動，但是距離在臨床上實現(xiàn)使用OCT作為中耳疾病診斷的輔助手段可能仍需要一段時間，原因之一是OCT所提供的中耳數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性仍需要在更大量的臨床患者試驗中得到證實，其次是OCT設(shè)備比普通的臨床工具（如鼓室造影儀、耳鏡）貴幾倍，隨著成本更低的OCT研發(fā)，未來在臨床上的應(yīng)用將很廣泛。總之，利用OCT進行振動測量，可以為研究聽覺器官的力學(xué)性質(zhì)和生理功能提供有價值的信息，OCT已經(jīng)發(fā)展到可以應(yīng)用于臨床的程度，但是真正應(yīng)用于臨床仍需要我們不斷的努力。

1.4 OCT在中耳疾病診斷中的應(yīng)用

通常我們用耳鏡檢查來評估TM表面的狀況。然而，標(biāo)準(zhǔn)耳鏡有其缺點，即耳鏡只能看到TM表面，在TM是半透明的狀態(tài)下，才可以看到TM后面可能存在的滲出物。傳統(tǒng)的耳鏡檢查診斷中耳炎的敏感性和特異性均不高，而且還偏重于醫(yī)生的經(jīng)驗，這種來自耳鏡的主觀觀察可能會導(dǎo)致疾病錯誤的診斷。所以從2008年開始學(xué)者們逐漸將OCT技術(shù)應(yīng)用到耳科的鼓膜和中耳成像中。Djalilian等[14]首次利用OCT對臨床患者的TM成像，并對正常和病理條件下的TM微觀結(jié)構(gòu)進行了成像，證實了OCT可用于：1）病理學(xué)成像，如膽脂瘤和慢性中耳炎；2）評估藥物治療的反應(yīng)；3）監(jiān)測鼓室成形術(shù)和其他手術(shù)后的變化。隨后Nguyen等[15]開始將OCT應(yīng)用于慢性中耳炎的診斷。他們發(fā)現(xiàn)幾乎所有的慢性中耳炎病例TM后和中耳內(nèi)都會出現(xiàn)細(xì)菌生物膜，生物膜通常非常薄，利用OCT可以無創(chuàng)檢測和量化生物膜微觀結(jié)構(gòu)，而使用常規(guī)的耳鏡則無法識別。其對20名患者進行的研究表明，使用OCT診斷慢性中耳炎，診斷敏感性（83%vs 74%）和特異性（98%vs 60%）高于標(biāo)準(zhǔn)耳鏡檢查[16]。Cho等[17]評估了正常和病理的TM，并證明了OCT圖像的優(yōu)勢。在高分辨率OCT圖像中，正常TM的厚度是可測量的，三層TM的結(jié)構(gòu)是可分辨的。Guder等[18]將SDOCT技術(shù)應(yīng)用于手術(shù)顯微鏡，對11例慢性鼓膜炎患者進行了OCT測量，OCT可以觀察到慢性鼓膜炎中的三層TM結(jié)構(gòu)，其TM厚度比正常TM和其他病理條件下的TM厚度增加，術(shù)中OCT測量有助于檢測慢性鼓膜炎和其他條件下TM的微觀形態(tài)變化。Monroy等[19]采用OCT對34名兒童中耳炎患者的研究顯示，急性中耳炎與較厚的TM相關(guān)，雖然慢性中耳炎的生物膜和TM的總的厚度較大，但TM厚度正常，提示慢性中耳炎的TM恢復(fù)到相對正常的厚度水平。可見OCT為無創(chuàng)、定量鑒別正常、急性和慢性中耳炎提供了新的方法。對于中耳積液的患兒，OCT可對其TM和中耳積液成像，進而對滲出程度進行定性評估[20]。利用OCT影像學(xué)結(jié)果可以證實手術(shù)治療（包括鼓膜切開術(shù)和鼓室置管術(shù)），能有效清除中耳內(nèi)感染相關(guān)成分，包括中耳液和生物膜[21]。因此，OCT被認(rèn)為是評價慢性中耳炎滲出程度的一種工具，可以量化慢性中耳炎的嚴(yán)重程度并監(jiān)測感染的消退程度。此外通過將OCT和氣動耳鏡耦合到一個單一的設(shè)備中，實現(xiàn)了對TM順應(yīng)性的定量評估，可以用來更好地了解感染對TM動力學(xué)的影響[22]。最近一項關(guān)于OCT耳鏡在中耳積液診斷和鑒別診斷中的可行性的研究顯示，OCT檢測中耳積液的準(zhǔn)確率為90.6%，敏感性為90.9%，鑒別非漿液性中耳積液的準(zhǔn)確率為70.8%，敏感性為53.6%，提示OCT耳鏡檢查有助于中耳積液的準(zhǔn)確檢測[23]。這些研究表明OCT可以提供TM的結(jié)構(gòu)信息，如TM的厚度、中耳生物膜的存在和厚度、中耳積液的存在及其性質(zhì)、TM微米級的氣動位移等。

隨著小型手持式掃描儀和便攜式系統(tǒng)的發(fā)展，OCT在臨床上的實際應(yīng)用價值得到了證實[24，25]。一項利用nsOCT技術(shù)觀察65名兒童的TM的結(jié)構(gòu)變化的研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)OCT相比，nsOCT可以在早期檢測到納米結(jié)構(gòu)的變化，并且這種方法的應(yīng)用可以為研究人體組織的微生物和炎癥效應(yīng)提供新的視角，同時可能增加OCT對中耳炎的診斷評估和臨床決策的敏感性[26]。Monroy等[27]提出了一個靈活、全面的OCT圖像特征自動提取、數(shù)據(jù)分類并提供臨床相關(guān)結(jié)果的平臺系統(tǒng)。該平臺可用于測試正常、有生物膜的耳朵和既有生物膜又有中耳積液的耳朵的OCT圖像之間的區(qū)別，有助于非專家或缺乏經(jīng)驗醫(yī)生準(zhǔn)確的診斷中耳生物膜的存在?？梢奜CT可以優(yōu)化中耳疾病的診斷和治療，且在臨床應(yīng)用方面已經(jīng)有較高可行性。

1.5 OCT技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)

將OCT應(yīng)用于臨床研究面臨著很多挑戰(zhàn)，外耳道呈S型彎曲，因此獲得進入中耳的清晰視線本身就是一項挑戰(zhàn)?？紤]到人耳TM相對于耳道的自然曲率和傾斜方向，并考慮到患者之間的正常解剖變異性，實際系統(tǒng)必須能夠在超過10 mm的深度范圍內(nèi)成像，以捕獲整個中耳；早期研究中使用的SD-OCT無法達到該范圍[28]。OCT成像中耳、內(nèi)耳面臨的另一個主要問題是，成像光束必須首先通過TM，在TM病理性增厚或鈣化的情況下，這是很難實現(xiàn)的。另外，與未通過TM的成像相比，通過完整TM成像時產(chǎn)生的光學(xué)損耗會導(dǎo)致信噪比降低15-20 dB[29]。因此，到目前為止，大多數(shù)中耳的OCT臨床成像都是在術(shù)中進行的，其TM已經(jīng)被移除。中耳的OCT成像通常是靠1毫米細(xì)的內(nèi)窺鏡導(dǎo)管來實現(xiàn)的[30]。此外，雖然OCT設(shè)備不會因疼痛或發(fā)熱而引起耳道不適，但患者需要保持完全靜止以減少運動偽影，因此不適合應(yīng)用于年齡較小的幼兒中，OCT的成像能力受年齡的影響，年齡較大的兒童更容易成像。當(dāng)然為了解決上述問題，學(xué)者們不斷努力優(yōu)化和研發(fā)新的OCT系統(tǒng)。最近Guo等[31]開發(fā)的結(jié)合了TD-OCT和SD-OCT法的雙模OCT系統(tǒng)就能夠?qū)崿F(xiàn)圖像引導(dǎo)的高頻測量，這是一個令人振奮的消息。

2 展望

近十幾年來，OCT在耳科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用已成為主流研究方向。本文重點介紹了OCT在中耳成像上的研究進展，OCT在內(nèi)耳成像上的研究進展我們雖然不詳細(xì)探討，但我們了解到OCT技術(shù)能夠通過相對較薄的骨骼成像，無創(chuàng)性地測量小鼠耳蝸頂點的振動，也就是說利用該技術(shù)不僅可實現(xiàn)耳蝸三維結(jié)構(gòu)的成像，還可無侵入地測量耳蝸內(nèi)Corti器等細(xì)小結(jié)構(gòu)的微振動[32，33]。

利用OCT不僅可以觀察到中耳和內(nèi)耳的形態(tài)學(xué)信息，而且可以觀察到中耳及內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的動態(tài)振動。研究證實OCT既能成像大鼠和小鼠中耳聽骨、鐙骨動脈、鼓膜卵圓窗等細(xì)微結(jié)構(gòu)，又能獲得內(nèi)耳圖像[34]。OCT技術(shù)是一種無創(chuàng)、高分辨率、實時成像中耳和內(nèi)耳顯微結(jié)構(gòu)的新技術(shù)，可以為中耳和內(nèi)耳疾病提供更多的診斷信息。總之，OCT在中耳力學(xué)和耳科疾病診斷中已經(jīng)取得了重要進展。未來，OCT有望從一個純粹的研究工具轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€常規(guī)的臨床輔助診斷工具。這將在成本、易用性、安全性和可靠性等方面對患者和醫(yī)生產(chǎn)生積極影響。