許建發(fā)，檀紫瑞，李 杰，王 淼，王貴英

(1. 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，a. 骨科；b. 胸外科；c. 乳腺外科，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 外科，河北 石家莊 050051)

結(jié)直腸癌(colorectal carcinoma，CRC)是最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居世界惡性腫瘤第3位，常見于肝臟及肺臟等部位轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移并不常見[1-3]。而且研究表明[4-5]：大部分骨轉(zhuǎn)移都是伴隨著肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移同時存在的，孤立的骨轉(zhuǎn)移則更加罕見，其發(fā)病率不足1%。但近年來隨著外科手術(shù)及綜合治療技術(shù)的發(fā)展，特別是靶向藥物和免疫治療等新療法的應(yīng)用，結(jié)直腸癌患者甚至是晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存率也明顯提高，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率也明顯增加。然而，目前大部分結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的研究[6-7]，都是把結(jié)直腸癌放在一起進(jìn)行研究，但結(jié)直腸腫瘤畢竟是作為兩個不同的獨(dú)立個體而存在的，兩者也具有不同的臨床及病理特性。Sundermeyer等[8]也指出就發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的頻率而言，直腸癌更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。本研究重點(diǎn)在于對直腸癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行單獨(dú)分析，探討直腸癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及影響預(yù)后的預(yù)測因素。美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果(Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER)數(shù)據(jù)庫是由美國國家癌癥研究所創(chuàng)建的大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫，它提供了不同組織病理學(xué)癌癥亞型的發(fā)病率、生存率和病死率數(shù)據(jù)，為所有的臨床工作者的臨床及基礎(chǔ)研究提供數(shù)據(jù)支持。本文通過回顧性分析SEER數(shù)據(jù)庫中1973-2017年的直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者的病理資料，分析影響直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測因素并構(gòu)建列線圖，應(yīng)用我院收集的直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1資料來源 SEER數(shù)據(jù)庫詳細(xì)記錄了美國部分地區(qū)1973年來的上百萬患者的臨床資料及預(yù)后信息。本次研究通過SEER*Stat (8.3.7版本)軟件搜集SEER數(shù)據(jù)庫中1973年至2017年間的直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確的病理診斷為直腸癌；(2)初診時已確定發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；(3)患者的腫瘤類型、分化程度、臨床分期(AJCC 7th ed)、是否伴有腦轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移以及放化療等信息完整；(4)隨訪及預(yù)后信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)生存期不足1個月；(2)隨訪信息不完整的病例。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，共671例患者符合要求，并納入本項研究，作為建模組。并納入我院收集的108例直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證組。本研究還納入患者的總生存(overall survival, OS)時間及生存狀態(tài)。

1.2因素分析 在分析影響直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測因素時，我們將年齡、種族、性別、組織學(xué)分級、T、N、M分期(AJCC 7th ed)、手術(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、放化療等14個因素納入研究，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用X-tile軟件截取連續(xù)性變量年齡的最佳界值，將年齡作為分類變量處理。應(yīng)用多因素Lasso回歸進(jìn)行多因素分析，得出影響直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后預(yù)測的影響因素，然后將這些因素納入并構(gòu)建預(yù)測直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者1、2年預(yù)后生存率的列線圖。采用Bootstrap法對模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，計算C指數(shù)值；通過臨床決策曲線(DCA)對該預(yù)測模型進(jìn)行評價；同時，應(yīng)用列線圖預(yù)后模型的校正曲線進(jìn)行一致性評價，應(yīng)用驗(yàn)證組的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，并繪制決策樹進(jìn)行臨床分類診治。以上統(tǒng)計均通過易侕軟件、R(3.6.3版本)軟件分析完成。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床病理學(xué)資料 本次研究共納入直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者779例，其中671例患者來自SEER數(shù)據(jù)庫，作為建模組，108例患者來自我院隨訪室，作為驗(yàn)證組。隨訪時間為1～81個月，中位隨訪時間為9.5個月，1年生存率為38.45%。見表1。

表1 直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床病理學(xué)資料[例(%)]

2.2年齡界值確認(rèn) 應(yīng)用X-tile對連續(xù)性變量年齡進(jìn)行分析，在直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者中年齡的最佳界值為59歲及79歲，由此將連續(xù)性變量年齡分為3組(≤59歲，≥60～78歲，≥79歲)。結(jié)果表明≤59歲的直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后最好，≥60～78歲的患者預(yù)后次之，≥79歲的患者預(yù)后最差，見圖1。

圖1 X-tile軟件分析SEER數(shù)據(jù)庫直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者的最佳年齡界值 a：不同年齡段患者生存差異；b：不同年齡段患者生存曲線

2.3總生存率的影響因素 在參與多因素Lasso回歸分析的14個臨床病理因素中，年齡、組織學(xué)分級、M分期、手術(shù)情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、放療及化療等7個因素與總生存率存在明顯相關(guān)性，是影響直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后預(yù)測的影響因素，見圖2。這7個因素可納入預(yù)后預(yù)測生存模型，得出預(yù)測直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者1年及2年預(yù)后總生存率的列線圖，見圖3。

圖2 應(yīng)用Lasso多因素回歸模型篩選預(yù)后因素 Lambda取1倍標(biāo)準(zhǔn)誤

然后，使用Bootstrap法對列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，自抽樣次數(shù)B=500，結(jié)果顯示，內(nèi)部驗(yàn)證的C指數(shù)為0.75，驗(yàn)證組C指數(shù)為0.74，通過DCA評估該預(yù)后模型可信度較高(圖4)，繪制建模組及驗(yàn)證組列線圖的校準(zhǔn)圖均顯示：通過該列線圖得出的生存率預(yù)測值與實(shí)際觀測值之間具有較好的一致性(圖5～6)。根據(jù)上述結(jié)果繪制決策樹幫助臨床進(jìn)行分類決策(圖7)。

圖3 直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者1年及2年OS列線圖預(yù)后模型 圖4 DCA曲線用于評估直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后模型 直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者1年生存率的DCA曲線

圖5 建模組列線圖的校準(zhǔn)曲線(分別為1年和2年生存率)

圖6 驗(yàn)證組列線圖的校準(zhǔn)曲線(分別為1年和2年生存率)

圖7 分類決策樹

3 討 論

Curling等于1870年在對直腸癌患者進(jìn)行尸檢時首次發(fā)現(xiàn)了直腸癌骨轉(zhuǎn)移這種罕見征像。結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移常見于脊柱和骨盆，也可見于股骨、肱骨以及顱骨等部位。目前研究表明[9]，結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移常與肝或肺轉(zhuǎn)移同步發(fā)生，孤立的骨轉(zhuǎn)移比較罕見，發(fā)生率為1%～2%。故在本次研究中，將直腸癌是否出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移均納入初步分析指標(biāo)。但目前隨著綜合治療技術(shù)的發(fā)展，結(jié)直腸癌甚至是晚期結(jié)直腸癌患者生存期明顯延長，結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移也更加常見[10]。但目前對于結(jié)腸癌及直腸癌骨轉(zhuǎn)移的單獨(dú)研究比較少見，而結(jié)直腸癌兩者本身也存在不同的生理及病理特性[11]。李昂等[12]的研究也表明腫瘤位于結(jié)直腸的位置也是結(jié)直腸癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，直腸癌較結(jié)腸癌更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，這可能與直腸中下靜脈回流至下腔靜脈過程中，與無瓣膜的Batson椎靜脈叢相交通，此處血流緩慢，癌細(xì)胞更容易在此聚集。另外，有研究也表明，結(jié)、直腸癌轉(zhuǎn)移模式存在顯著不同，結(jié)腸癌患者中腹部轉(zhuǎn)移率更高，直腸癌患者中胸腔、腦和骨骼的轉(zhuǎn)移率更高[13]。由于結(jié)腸癌與直腸癌不同的病理及生理特性，所以影響結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素也肯定不同，故在本次研究中，我們單獨(dú)對影響直腸癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后預(yù)測的因素進(jìn)行分析。

在本次研究中，我們經(jīng)過篩選共納入直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者779例，其中來自SEER數(shù)據(jù)庫671例患者作為建模組，來自我院隨訪室的108例患者作為驗(yàn)證組，并對年齡、種族、性別、組織學(xué)分級、T、N、M分期(AJCC 7th ed)、手術(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、放化療等14個因素進(jìn)行分析。經(jīng)過多因素Lasso回歸分析(Lambda取1倍標(biāo)準(zhǔn)誤)，只有年齡、組織學(xué)分級、M分期、手術(shù)情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、放療及化療等7個因素與預(yù)測患者預(yù)后總生存率存在明顯相關(guān)性，并將其納入預(yù)后預(yù)測模型，繪制列線圖。

綜合因素分析：(1)種族情況。種族在本次研究中，雖然種族因素與直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后預(yù)測未表現(xiàn)出相關(guān)性，但需要提出的是，本次研究中白種人及黑種人占大多數(shù)，黃種人占比較低，并不能確定黃種人的總生存率與其他人種差異無統(tǒng)計學(xué)意義，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。(2)性別。性別在多因素分析中與直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)測總生存率未表現(xiàn)出顯著相關(guān)性，這可能與直腸癌并不是一種受激素調(diào)控的腫瘤有關(guān)。(3)年齡。在本次研究中，患者的年齡是唯一一個連續(xù)性變量，我們應(yīng)用X-tile軟件對其進(jìn)行處理，并選取2個截點(diǎn)值使其變成分類變量進(jìn)行多因素分析，最后被納入預(yù)后預(yù)測模型。結(jié)果表明≤59歲的直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后最好，≥60～78歲的患者預(yù)后次之，≥79歲的患者預(yù)后最差，這與之前的研究相一致[14]。(4)組織學(xué)分級。組織學(xué)分級是影響直腸癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的關(guān)鍵因素，由于腫瘤組織學(xué)分級越高，腫瘤本身的侵襲性越大，越容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，且預(yù)后越差[15]。(5)M分期。SEER數(shù)據(jù)庫主要提供了直腸癌患者出現(xiàn)M1a及M1b的資料，M1a提示腫瘤轉(zhuǎn)移局限于單個器官內(nèi)；M1b提示轉(zhuǎn)移至多個器官。而直腸癌的轉(zhuǎn)移情況與直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后是密切相關(guān)的，轉(zhuǎn)移部位越多，級別越高，預(yù)后越差[9]。(6)手術(shù)情況。直腸癌骨轉(zhuǎn)移的治療主要是多學(xué)科綜合治療，手術(shù)是至關(guān)重要的一環(huán)，根據(jù)本研究可知，手術(shù)對直腸癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后具有積極意義。(7)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)域淋巴結(jié)受累對腫瘤活躍程度具有一定的提示作用，區(qū)域及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累的直腸癌患者更容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[16-17]。(8)放療情況。低位直腸癌對放療比較敏感，可以作為直腸癌的輔助治療方法，對直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后具有積極意義[18]。(9)化療情況。5-氟尿嘧啶(5-FU)是直腸癌患者化療的一線推薦藥物[19]，SEER數(shù)據(jù)庫雖然沒有提供具體化療方案，但可以肯定是遵循美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案執(zhí)行的，數(shù)據(jù)具有一致性。結(jié)果也表明化療對抑制直腸癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移具有積極意義。在本次模型構(gòu)建納入的7個因素中，是否對原發(fā)灶進(jìn)行化療所占權(quán)重最高，這也與既往報道中直腸癌對化療比較敏感的結(jié)果相一致[20]。(10)T分期及N分期。在本次研究中，進(jìn)行多因素分析時并未表現(xiàn)出與直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者總生存率存在顯著相關(guān)性，這可能與直腸癌一旦出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，則腫瘤大小、局部淋巴結(jié)及局部浸潤情況的作用則可能被掩蓋，對直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者總生存率并無明顯影響。(11)腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移。而在本研究中，腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移3個因素也未被納入預(yù)測模型，盡管已有大量研究表明，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移是出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的先行者，但綜合各種因素進(jìn)行分析，并未表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義。

根據(jù)多因素分析結(jié)果篩選指標(biāo)繪制的決策樹可以幫助我們對患者進(jìn)行分類管理。對于直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)該首先考慮是否經(jīng)過化療，其次考慮是否接受過手術(shù)及M分期情況。其中手術(shù)及M分期情況可以放在同一層次考慮。對于未接受手術(shù)的患者再考慮患者組織學(xué)分級。根據(jù)上述因素對患者進(jìn)行分組診療、評估，更加精準(zhǔn)地評估患者病情，制定更佳的治療方案，改善患者預(yù)后。

總之，本研究將年齡、組織學(xué)分級、M分期、手術(shù)情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、放療及化療等7個因素納入預(yù)后預(yù)測模型，并將各個因素對于直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響效能進(jìn)行了量化。通過進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，本研究構(gòu)建的列線圖的C指數(shù)為0.75(驗(yàn)證組C指數(shù)為0.74)，通過分析繪制的DCA也表明該模型具有較好的臨床效能；繪制出的校正曲線也表現(xiàn)出了良好的一致性，表明該列線圖對于預(yù)測直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者1及2年的預(yù)后生存率具有較高的臨床價值。另外，該研究構(gòu)建的決策樹也為直腸癌骨轉(zhuǎn)移患者的分類診治提供比較清晰的思路，具有較強(qiáng)臨床應(yīng)用性。