葛巧云, 沈苗苗, 王 聰

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 病理科, 江蘇 南京, 210029)

2016年, LASTRA R R等[1]首先命名并詳細報道了宮頸浸潤性復層產黏液的癌(ISMC), 其是一種少見的、具有獨特的組織形態(tài)學特征的宮頸浸潤性腺癌[2]?！秶H宮頸腺癌標準及分類》[3]依據(jù)ISMC所具有的人乳頭瘤病毒(HPV)感染相關的形態(tài)學特征及相關分子遺傳學證據(jù)，將ISMC歸為HPV相關腺癌(HPVA)。

目前，有關ISMC的認識相當有限，國內外對ISMC的報道多為病例報告或病例數(shù)量有限的小樣本研究，其形態(tài)特征尚未得到病理醫(yī)生的廣泛辨識，實際診斷中易漏診或誤診。本研究從臨床特征、組織病理學特點、免疫表型及特殊染色、ISMC相關的原位病變以及鑒別診斷及治療和預后等方面對相關文獻進行總結，以期加深臨床醫(yī)師及病理醫(yī)師對該疾病的認識。

1 ISMC的臨床特征

子宮頸ISMC的發(fā)病率較低，占宮頸腺癌的10.0%～14.3%[4-5], 占宮頸癌總體的1.8%, 是繼普通型腺癌、胃型腺癌、黏液腺癌、非特指型之后的第4種常見的宮頸腺癌亞型[6]?；颊甙l(fā)病年齡為22～78歲，中位年齡48歲。80%的病例會有絕經后異常陰道出血或接觸性陰道流血，多數(shù)患者量如月經，也可無明顯誘因下出現(xiàn)陰道排液增多、腹痛等癥狀，少數(shù)患者表現(xiàn)為腹水或肛門墜脹感[7]; 陰道鏡下多呈外生性、菜花樣腫塊，核磁共振多呈等T1、稍長T2信號; 35%的ISMC發(fā)現(xiàn)時為國際婦產科聯(lián)盟(FIGO) Ⅱ～Ⅳ期，而普通型腺癌僅有11%在發(fā)現(xiàn)為晚期[8]。

2 ISMC的組織病理學特征

2.1 大體特點

ISMC的腫塊最大徑為1.2～6.4 cm, 平均為4.0 cm, 多為外生性生長，呈乳頭狀、息肉狀或菜花樣，潰瘍型腫塊或子宮頸管壁彌漫浸潤(桶狀宮頸)較少見[4]。腫塊切面灰白或棕褐色，質軟或脆[9], 出血和壞死易見。個別病例較為隱匿，肉眼無明顯病灶[10]。

2.2 鏡下特點

ISMC在低倍鏡下呈片狀或巢狀生長，無明顯腺腔結構[4], 在一定程度上與鱗狀細胞癌相似，也可見島狀、管腔狀、實體狀、乳頭狀、小梁狀、微乳頭狀或單個細胞等多種結構形態(tài); 有時可見腫瘤從實性復層細胞巢逐漸過渡為不規(guī)則小巢伴中央腔隙或篩狀結構，直至演化為有明確腺腔結構的腺癌，見圖1; 篩孔和腔隙內常見嗜酸性黏液，細胞碎屑和壞死物聚集[11], 見圖2。癌細胞巢最外層細胞呈矮柱狀、有極向的柵欄狀排列，內層為復層無極向的柱狀上皮，細胞無角化及細胞間橋。

圖1 ISMC復層未成熟上皮細胞的鏡下表現(xiàn)(HE 染色,放大倍數(shù)400倍)

圖2 ISMC篩孔和腔隙內細胞碎屑和壞死物的鏡下表現(xiàn)(HE染色,放大倍數(shù)200倍)

癌細胞通常形態(tài)較溫和，胞漿透亮，可有黏液空泡，不同病例的細胞內黏液存在差異，即使是同一病例也存在黏液豐富區(qū)和黏液貧乏區(qū)[1，10]，可能給診斷造成一定的困擾; 細胞核呈圓形或卵圓形，可見小核仁，核分裂及凋亡小體(HPV相關性癌的特征)易見。癌細胞也可呈組織細胞樣、磨玻璃細胞樣、印戒樣、奇異核或鱗狀分化[12]。

大多數(shù)病例病灶內可見中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤，HORN L C等[5]報道在含有ISMC成分的混合癌中, ISMC以外成分的間質中無中性粒細胞浸潤。ISMC常伴有高級別鱗狀上皮內病變(HSIL)或宮頸原位腺癌(AIS), HSIL(約93%)往往比AIS(約42%)更為常見[2]。在浸潤性宮頸癌中, ISMC可合并其他組織學類型的癌成分[8]，常見的混合成分依次為普通型腺癌、腺鱗癌和黏液型腺癌[12]。目前的診斷標準認為，若ISMC成分占整個腫瘤的比率>90%, 則劃分為單純型; 若ISMC成分占整個腫瘤的比率為10%～90%時，則劃分為混合型; 若ISMC占整個腫瘤的比率<10%, 則不考慮該成分。

HODGSON A等[6]發(fā)現(xiàn)，與普通型宮頸腺癌相比, ISMC更多表現(xiàn)為彌漫性、破壞性的間質浸潤方式(Silva模式C)。STOLNICU S等[13]研究的52例ISMC中，除3例(A型2例、B型1例)外均為C型。Silva C型與疾病復發(fā)和死亡相關[14], 提示ISMC具有較強的侵襲性。

3 ISMC的免疫表型及特殊染色

ISMC的p16表達具有典型的彌漫強陽性特點，少數(shù)病例表達Vimentin、ER、PR, 與其他HPVA相似[15]。文獻[3]報道p16陰性病例，經HPV原位雜交檢測證實均為陽性，可能與DNA甲基化誘導p16基因失活有關[16]。與其他HPVA相比，ISMC多呈p53彌漫強陽性，提示可能為TP53突變型; PAX8的陽性率較低，可能與其來源于儲備細胞有關[8]; ISMC最具特點的免疫表型是鱗狀上皮標記p63、p40、CK5/6呈現(xiàn)細胞巢外層少量或局灶陽性[17]，見圖3。BACKHOUSE A等[18]報道特殊染色阿新藍可顯示腫瘤細胞質中的黏液，雖然都具有產生黏液的特點，但ISMC特征性的免疫表型與其他黏液型HPV相關腺癌不同，支持將其單獨分類。

圖3 ISMC免疫組化p40染色細胞巢外層局灶陽性EnVision法(放大倍數(shù)200倍)

4 ISMC相關的復層產黏液的上皮內病變(SMILE)

PARK J J等[19]在2000年報道了SMILE, 其組織學形態(tài)與ISMC相似，均表現(xiàn)為實性巢團狀，基底部或環(huán)癌巢周的基底樣細胞，高倍鏡下癌細胞漿內易見黏液等特征，但SMILE局限于先前存在的正常腺上皮，保留宮頸原先的小葉結構。ONISHI J等[2]通過電鏡分析，證實兩者具有相似的超微特征，即存在黏液樣空泡、胞質內空腔以及豐富的線粒體，但缺乏張力微絲，也佐證了將兩者歸為腺癌的依據(jù)[8]。LASTRA R R等[1]報道7例SMILE平均發(fā)病年齡29歲, 8例ISMC平均發(fā)病年齡44歲，就平均年齡而言, SMILE與ISMC相差15歲，與AIS和其對應的浸潤性腺癌進展時間線相似，提示SMILE是ISMC對應的原位病變。

在免疫表型上, SMILE與ISMC的表達類似，腫瘤細胞p16、CK7、CEA、CAM5.2往往呈彌漫強陽性，Ki67較高, p40、p63多呈陰性或僅局灶基底部細胞呈陽性, CK5/6陰性或局灶弱陽性[1]。在宮頸腺癌的研究中，胰島素樣生長因子蛋白家族的成員胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白3(IMP3)的研究較多，但結果尚未取得完全一致。LI C等[20]研究顯示, IMP3在宮頸AIS呈陽性表達，在良性宮頸腺上皮病變呈陰性，提示IMP3是鑒別腺上皮癌變的線索標記。BOYLE D P等[21]研究發(fā)現(xiàn)IMP3在SMILE和HSIL中不表達，認為SMILE更類似于鱗狀上皮內病變，而非AIS，并認為SMILE是具備多向分化潛能的儲備細胞高級別異型增生的一種形式。研究[2，22]顯示IMP3在SMILE中有局部的陽性表達，且在ISMC中(3/3)表達較SMILE中更強且彌漫。相關研究[23]已證明IMP3高表達于腎細胞癌、尿路上皮癌、乳腺癌等實體腫瘤中，并與預后不良相關。

目前的研究[19, 21]認為，SMILE與ISMC均來源于HPV感染的宮頸轉化區(qū)干細胞。ONISHI J等[2]與SANO T等[24]采用原位雜交技術對SMILE和ISMC進行HPV檢測，結果顯示腫瘤細胞核內均出現(xiàn)陽性點信號，這表明HPV被整合到宿主DNA中，提示HPV感染與該組病變的發(fā)生密切相關。研究[25-26]報道在外陰、陰莖發(fā)現(xiàn)SMILE相似的病變，也與HPV相關。

針對SMILE和ISMC的分子遺傳學特征尚無專門研究進行闡釋。HODGSON A等[27]對20例HPV相關腺癌50個癌基因和抑癌基因的熱點區(qū)域進行了靶向測序，發(fā)現(xiàn)高頻突變包括PIK3CA(30%)、KRAS(30%)、MET(15%)和RB1(10%)。研究[28]報道宮頸腺癌中KRAS突變與較高的復發(fā)率有關，而PIK3CA突變者往往生存率較低[29]。PIK3CA與KRAS均參與PI3K/Akt/mTOR信號通路，在細胞周期調控中發(fā)揮關鍵作用，攜帶這些突變的宮頸腺癌可能適用于靶向治療。

5 鑒別診斷

ISMC具有較為獨特的形態(tài)特征，但仍需與宮頸其他病變進行鑒別: ① 腺樣基底細胞癌，此種較為少見，大體上一般不形成明確的腫塊，在形態(tài)學上細胞排列呈巢狀，巢周邊基底樣細胞排列呈柵欄狀，與ISMC有一定重疊，但一般無黏液分化，且p63、p16、CD10強陽性表達, Ki67表達一般較低。② 黏液表皮樣癌，此種在子宮頸非常罕見[30], 與發(fā)生于涎腺者相似，都具有3種成分，即表皮樣細胞、產生黏液的細胞及中間型細胞，間質內無明顯的中性粒細胞浸潤。黏液表皮樣癌與HPV感染無關，一般無上皮內病變，而ISMC周圍?？梢奌PV相關性病變(HSIL/AIS/SMILE)。HPV檢測或免疫組化p16的表達有助于鑒別，黏液表皮樣癌?？蓹z測到CRTC1-MAML2基因融合[31]。③ 伴有黏液的子宮頸良性腺體增生，宮頸腺體受到物理、化學、生物因素的刺激后，可以出現(xiàn)不同程度的增生，細胞可以復層排列，并含有空泡細胞，容易與ISMC混淆，但無或僅有輕微的細胞異型性，核分裂象及凋亡小體不易見, p16無彌漫性陽性; 增生腺體的增殖指數(shù)一般較低。④ 腺鱗癌，其與ISMC在形態(tài)學及免疫組化方面都有一定的重疊，在既往文獻[3]中常被誤診為腺鱗癌。從現(xiàn)行的診斷標準來看，腺鱗癌形態(tài)學上要求具有能識別的明確腺癌成分(腺腔分化)和鱗癌成分(細胞間橋和角化)，且每種成分比率≥10%。以往的病理分類將毛玻璃樣癌歸為宮頸癌少見類型，癌細胞[32]具有清晰境界，核大呈圓形，核仁顯著，間質可見大量嗜酸性粒細胞浸潤，與ISMC有相似之處。目前，世界衛(wèi)生組織(WHO)認為其為低分化鱗癌的特殊形態(tài)，常為腺鱗癌的鱗癌成分。⑤ 鱗狀細胞癌伴有局灶的黏液細胞，該腫瘤具有明顯的鱗癌成分，表達鱗狀上皮標記，黏液細胞較少，呈局灶分布[11]。⑥ 腺樣囊性癌，該腫瘤可形成假腺樣、篩狀或小管狀結構。腫瘤細胞核深染，無明顯核仁, CD117通常陽性。⑦黏液腺癌(印戒細胞亞型)，此種較為罕見，腫瘤細胞多呈單個散在分布或小團狀浸潤性生長[33], 細胞內含豐富黏液，呈局灶或彌漫偏位的印戒樣形態(tài)，缺乏復層細胞巢狀結構。

6 治療和預后

ISMC是一種侵襲性腫瘤，無論腫瘤大小和腫瘤臨床分期如何，均具有早期復發(fā)與轉移風險(常見肺轉移)[8]。根據(jù)第5版WHO宮頸腺癌分類所述，雖然HPVA較非HPVA有更高的總生存率及無病生存率[24], 但在HPV相關型黏液腺癌各亞型中，ISMC預后均較差[6, 34]，復發(fā)率及病死率較高。ISMC預后的影響因素主要包括淋巴結轉移情況、腫瘤大小、局部擴散與否及臨床分期，其中臨床分期是治療的重要依據(jù)。腫瘤中ISMC成分所占比率可能與分期及預后有一定相關性，一項包含29例單純型及23例混合型ISMC的研究[12]發(fā)現(xiàn)，單純型ISMC具有腫塊更大、FIGO分期更高、脈管內癌栓(LVI)、淋巴結轉移(LNM)、盆腔復發(fā)率高等特點[12]。目前，子宮頸ISMC的治療方式與普通型子宮頸癌的治療方式相似，主要采取手術切除與放化療相結合的綜合治療方式。由于目前子宮頸ISMC病例報道較少，病例資料有限，尚未見有針對ISMC亞型精準治療的方式，規(guī)范的臨床診治管理途徑仍有待進一步的研究。

7 展 望

綜上所述，ISMC是一種新近描述的宮頸腺癌類型，與其原位病變SMILE均起源于HPV感染的宮頸轉化區(qū)儲備干細胞，臨床醫(yī)生需高度重視HPV初篩在宮頸腺癌診斷中的意義，避免遺漏。ISMC具有不同于其他HPV相關性宮頸腺癌的特征性病理組織學形態(tài)、免疫表型和潛在生物學行為的特殊亞型，具有FIGO分期更高、LVI、LNM、彌漫破壞性間質浸潤(Silva C型)、局部復發(fā)或遠處轉移等特點?；趐53異常表達率較高等初步數(shù)據(jù)揭示的潛在分子機制，ISMC是否在分子或基因水平上與其他HPVA不同還有待于積累病例進一步研究，期待未來針對這一預后較差的亞型尋找到新的治療靶點。ISMC的常規(guī)病理診斷和臨床治療仍面臨著巨大挑戰(zhàn)，需引起病理醫(yī)生及臨床醫(yī)生的重視，加強研究以提高ISMC病理診斷的可重復性，從而為其進一步的精準治療提供可能。