王卓溪，班紀芳，李柔樂，王鐵風，客 蕊

（黑龍江中醫(yī)藥大學1.第一臨床醫(yī)學院，2.附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱150040）

冠心病心絞痛是由于冠狀動脈供血不足而導致心肌暫時性缺血、缺氧而引起的以發(fā)作性胸痛為主要表現(xiàn)的臨床綜合征［1］。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，當屬于中醫(yī)學“胸痹”、“心痛”等范疇，基本病機是心脈痹阻?！督鹳F要略》曰：“陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責其極虛也”。該病雖臨床分型復雜，證候多變，但總體屬本虛標實之證。多項研究表明，氣虛血瘀型是冠心病心絞痛最常見證型之一［2-4］，故益氣活血為常用治療原則。

近年來，多種口服中成藥在治療冠心病心絞痛中顯現(xiàn)優(yōu)勢，其有效性與安全性逐漸成為研究熱點。臨床用于治療不同證型的冠心病心絞痛有近幾十種常用中成藥，但相關研究大部分為隨機對照試驗，即單種中成藥與常規(guī)西藥對照的雙臂研究，缺少不同種類中成藥之間的比較研究。網(wǎng)狀Meta分析方法可合并直接比較與間接比較的臨床證據(jù)對不同干預措施的療效排序［5］。因此，本研究通過網(wǎng)狀Meta分析比較不同益氣活血類中成藥對冠心病心絞痛的療效并進行排序，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 通過Embase、PubMed，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索建庫至2019年12月使用益氣活血類口服中成藥治療冠心病心絞痛的全部隨機對照試驗，檢索詞包括：中成藥、冠心病心絞痛和隨機對照試驗。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型：使用益氣活血類中成藥治療冠心病心絞痛的隨機對照實驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象：依據(jù)臨床標準診斷為冠心病心絞痛的患者，其余條件不限；（3）干預措施：治療組采用益氣活血類口服中成藥（藥品說明書中標有“益氣活血”功效或含有益氣活血類中藥方）；對照組采用常規(guī)西藥；（4）結局指標：①臨床總有效率；②心絞痛改善情況；③心電圖改善情況；④心絞痛發(fā)作頻率；⑤心絞痛發(fā)作持續(xù)時間；包含任意一項結局指標即納入進行網(wǎng)狀Meta分析。

排除標準：（1）不屬于隨機對照實驗研究、綜述、會議論文、重復論文；（2）試驗組干預措施未使用益氣活血類中成藥或聯(lián)用其他種類中成藥的研究；（3）數(shù)據(jù)不全或不符合結局指標的研究。

1.3 文獻資料提取與評價

每項研究提取以下信息：第一作者、出版年份、研究設計、樣本量、年齡、性別、診斷、臨床干預措施及結局指標。

根據(jù)Cochrane 5.1.0對納入研究進行偏倚風險評價，評價條目包括：（1）隨機序列產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）研究和受試者盲法；（4）結果評價者盲法；（5）不完整結局；（6）選擇性報告；（7）其他來源偏倚［6］。每項研究的質(zhì)量由兩位作者獨立評估，并通過與第三位作者討論解決不同意見。

1.4 統(tǒng)計學處理

基于多變量框架下使用頻率學進行網(wǎng)狀Meta分析，應用Stata15.1軟件依據(jù)多元回歸思想開發(fā)出的network與mvmeta兩個程序包進行統(tǒng)計分析。二分類變量或連續(xù)型變量分別采用比值比（odd ra?tio，OR）與均數(shù)差值（mean difference，MD）作為效應分析統(tǒng)計量，各效應量均提供其95%置信區(qū)間（confidence intervals，CIs）。其中，OR值的95%CIs不包括效應線1或MD的95%CIs不包括效應線0視為有統(tǒng)計學意義［7］。通過Stata 15.1軟件繪制各干預措施之間比較的網(wǎng)狀關系圖，并繪制比較-校正漏斗圖進行發(fā)表偏倚評估，若圖中各點分布均勻?qū)ΨQ且集中于中上部，則說明發(fā)表偏倚或小樣本效應較小。最后計算得到各干預措施的排序結果并繪制累積概率排序圖，同時得到曲線下面積值并基于SUCRA值對結局指標進行聚類分析，得到在兩個聚類指標中相對最佳的干預措施［8］。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索相關文獻1 680篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入51項研究，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

共納入9種符合標準的益氣活血類口服中成藥，51項［9-59］隨機對照試驗，5 144例患者，其中對照組2 568例，試驗組2 576例。試驗組在常規(guī)西藥基礎上分別聯(lián)用9種不同益氣活血類中成藥，9種干預措施均為兩臂試驗，其中通脈養(yǎng)心丸6項［9-14］，燈盞生脈膠囊2項［15-16］，參桂膠囊3項［17-19］，養(yǎng)心氏片3項［20-22］，麝 香 保 心 丸7項［23-29］，麝 香 通 心 滴 丸5項［30-34］，血 栓 心 脈 寧 片7項［35-41］，腦 心 通 膠 囊9項［42-50］，通心絡膠囊9項［51-59］；對照組為臨床常用西藥。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入研究的風險偏倚評價

（1）隨機序列產(chǎn)生：所有研究中10項［10，11，13，23，27，31，42，47，57，59］采 用 隨機數(shù)字表法，2項［33，49］采用抽簽法，評為low risk，其余僅描述為“隨機”，評為unclear risk；（2）研究和受試者盲法與：僅一項［34］研究采用雙盲，評價為low risk，其余雖未提及，2組患者用藥劑型等可能未被控制，評為high risk，偏倚風險評價詳見圖2。

圖2 風險偏倚評價圖Fig 2 Risk bias assessment chart

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 納入的全部共51項研究［9-59］報告了益氣活血類口服中成藥治療冠心病心絞痛的臨床療效總有效率，涉及9種中成藥，各干預措施之間的網(wǎng)狀關系見圖3。與對照組的西藥常規(guī)治療相比，通脈養(yǎng)心丸［OR=3.91，95%CI（2.45，6.24）］、燈盞生脈膠囊［OR=4.99，95%CI（1.79，13.97）］、參桂膠囊［OR=4.30，95%CI（2.21，8.36）］、養(yǎng)心氏片［OR=3.74，95%CI（2.03，6.89）］、麝香保心丸［OR=5.08，95%CI（3.13，8.23）］、麝香通心滴丸［OR=2.39，95%CI（1.43，4.01）］、血栓心脈寧片［OR=4.77，95%CI（2.79，8.16）］、腦心通膠囊［OR=2.43，95%CI（1.61，3.66）］、通 心 絡 膠 囊［OR=4.03，95%CI（2.65，6.13）］聯(lián)合常規(guī)西藥均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。此外，納入的不同品種中成藥在臨床總有效率方面，麝香保心丸相比麝香通心滴丸［OR=2.12，95%CI（1.05，4.30）］、腦心通膠囊［OR=2.09，95%CI（1.11，3.93）］、血栓心脈寧 片 相 比 腦 心 通 膠 囊［OR=1.96，95%CI（1.00，3.86）］差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

9種中成藥的臨床總有效率排序（SUCRA值），依次為：麝香保心丸（78.2%）>血栓心脈寧片（73.1%）>燈盞生脈膠囊（71.1%）>參桂膠囊（64.1%）>通心絡膠囊（59.2%）>通脈養(yǎng)心丸（56.8%）>養(yǎng)心氏片（53.1%）>麝香通心滴丸（22.2%）>腦心通膠囊（22.1%），見圖4。

圖3 臨床總有效率網(wǎng)狀證據(jù)圖Fig 3 Network map of clinical total effective r ate

圖4 臨床總療效曲線下面積排序圖Fig 4 Diagram of AUC of the clinical total efficacy

2.4.2心 電 圖 改 善 情 況 共34項 研究［9-12，14-20，22，25-27，30，32，34，42-52，54，56-59］報告了益氣活血類口服中成藥治療冠心病心絞痛的心電圖改善情況，涉及8種中成藥，各干預措施之間的網(wǎng)狀關系見圖5。與對照組的西藥常規(guī)治療相比，通脈養(yǎng)心丸［OR=4.73，95%CI（2.84，7.86）］、燈盞生脈膠囊［OR=3.91，95%CI（1.55，9.85）］、參 桂 膠 囊［OR=2.50，95%CI（1.49，4.21）］、養(yǎng)心氏片［OR=4.31，95%CI（2.12，8.77）］、麝 香 保 心 丸［OR=3.02，95%CI（1.84，4.94）］、麝香通心滴丸［OR=3.22，95%CI（1.64，6.33）］、腦 心 通 膠 囊［OR=2.13，95%CI（1.51，3.00）］、通 心 絡 膠 囊［OR=2.93，95%CI（2.05，4.18）］聯(lián)合常規(guī)西藥均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。此外，納入的不同品種中成藥在心電圖改善方面，通脈養(yǎng)心丸對比腦心通膠囊［OR=2.22，95%CI（1.20，4.10）］組間差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

圖5 心電圖改善情況網(wǎng)狀證據(jù)圖Fig 5 Networ k map of ECG impr ovement

對8種中成藥的心電圖改善情況進行排序（SUCRA值），依次為：通脈養(yǎng)心丸（85.2%）>養(yǎng)心氏片（76.4%）>燈盞生脈膠囊（68.8%）>麝香通心滴丸（57.6%）>麝香保心丸（52.4%）>通心絡膠囊（49.6%）>參桂膠囊（37.0%）>腦心通膠囊（22.8%），見圖6。

2.4.3 心絞痛改善情況 共3項研究［20，24，48］報告了心絞痛改善情況，涉及2種中成藥，干預措施之間的網(wǎng)狀關系見圖7。與對照組的西藥常規(guī)治療相比，養(yǎng)心氏片［OR=5.73，95%CI（2.51，13.07）］聯(lián)合常規(guī)西藥均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），腦心通膠囊及組間比較，差異均無統(tǒng)計學差異（P>0.05），見表3。心絞痛改善情況曲線下面積排序見圖8。

圖6 心電圖改善情況曲線下面積排序圖Fig 6 Diagr am of AUC of ECG improvement

2.4.4心絞痛發(fā)作頻率 共21項研究［10，13，15，17，25，28，31-34，36-39，41，49，53，55，59］報 告 了 益 氣 活 血 類 口服中成藥治療冠心病心絞痛的心電圖改善情況，涉及8種中成藥，各干預措施之間的網(wǎng)狀關系見圖9。與對照組的西藥常規(guī)治療相比，燈盞生脈膠囊［WMD=0.06，95%CI（0.01，0.41）］、麝 香 保 心 丸［WMD=0.22，95%CI（0.07，0.68）］、麝香通心滴丸［WMD=0.10，95%CI（0.04，0.26）］、血栓心脈寧片［WMD=0.21，95%CI（0.09，0.47）］聯(lián)合常規(guī)西藥均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其余種類中成藥無統(tǒng)計學差異。此外，所有組間比較結果均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

對8種中成藥減少心絞痛發(fā)作頻率進行排序（SUCRA值），依次為：燈盞生脈膠囊（88.6%）>麝香通心滴丸（82.4%）>通心絡膠囊（69.4%）>血栓心脈寧片（56.6%）麝香保心丸（55.8%）>通脈養(yǎng)心丸（32.5%）>參桂膠囊（30.2%）>腦心通膠囊（25.5%），見圖10。

表2 臨床總有效率（左下角）與心電圖改善情況（右上角）的網(wǎng)狀Meta分析結果（OR值與95%CI）Tab 2 The results of network meta-analysis（OR and 95%CI）of clinical total effective rate（lower left corner）and ECG improve?ment（upper right corner）

表3 心絞痛改善情況的網(wǎng)狀Meta分析結果（OR值與95%CI）Tab 3 The results of meta-analysis on the improvement of angina pectoris（OR value and 95%CI）

圖7 心絞痛改善情況網(wǎng)狀證據(jù)圖Fig 7 Network map oof angina pectoris improvement

圖8 心絞痛改善情況曲線下面積排序圖Fig 8 Diagram of AUC of angina pectoris improvement

圖9 心絞痛發(fā)作頻率網(wǎng)狀證據(jù)圖Fig 9 Network map of the attack frequency of angina pec?tor is

圖10 心絞痛發(fā)作頻率曲線下面積排序圖Fig 10 Diagram of AUC of the angina pectoris frequency

2.4.5 心絞痛發(fā)作持續(xù)時間 共12項研究［10，13，15，23，31-34，36，39，53，55，59］報 告 了 益 氣 活 血 類 口 服 中 成藥治療冠心病心絞痛的發(fā)作持續(xù)時間，涉及6種中成藥，各干預措施之間的網(wǎng)狀關系見圖11。與對照組的西藥常規(guī)治療相比，通脈養(yǎng)心丸［WMD=0.15，95%CI（0.03，0.73）］、麝香通心滴丸［WMD=0.21，95%CI（0.07，0.62）］、腦心通膠囊［WMD=0.17，95%CI（0.04，0.80）］、通心絡膠囊［WMD=0.20，95%CI（0.04，0.90）］聯(lián)合常規(guī)西藥均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，其余種類中成藥無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。此外，所有組間交叉對比結果均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

圖11 心絞痛發(fā)作持續(xù)時間網(wǎng)狀證據(jù)圖Fig 11 Network map of duration of angina pectoris

對6種中成藥減少心絞痛發(fā)作持續(xù)時間進行排序（SUCRA值），依次為：通脈養(yǎng)心丸（66.9%）>血栓心脈寧片（62.6%）>通心絡膠囊（58.2%）>麝香通心滴丸（55.3%）>燈盞生脈膠囊（54.3%）>麝香保心丸（49.0%），見圖12。

表4 心絞痛發(fā)作頻率（左下角）與心絞痛發(fā)作持續(xù)時間（右上角）的網(wǎng)狀Meta分析結果（WMD值與95%CI）Tab 4 The results of network meta-analysis（WMD value and 95%CI）of attack frequency（lower left corner）and duration（upper right corner）of angina pectoris

圖12 心絞痛發(fā)作持續(xù)時間曲線下面積排序圖Fig 12 Diagr am of AUC of the angina pectoris dur ation

2.5 發(fā)表偏倚

以納入研究數(shù)量及干預措施最多的臨床總有效率與心電圖改善情況為結局指標繪制比較-校正漏斗圖，如圖13、14所示，圖中不同顏色的點表示不同的兩種干預措施直接比較，漏斗圖分布基本對稱。此外，各干預措施間不存在閉合環(huán)，故不需要進行一致性檢驗。

圖13 臨床總有效率比較-校正漏斗圖Fig 13 Comparison and correction funnel plot of clinical total effective r ate

圖14 心電圖改善情況比較-校正漏斗圖Fig 14 Comparison and correction funnel plot of ECG impr ovement

2.6 聚類分析

將臨床總有效率分別與心電圖改善情況、心絞痛發(fā)作頻率與持續(xù)時間進行聚類分析。如圖15～17結果直觀所示，在所有納入研究中，益氣活血類中成藥分別聯(lián)合常規(guī)西藥在各項結局指標排序中均占優(yōu)勢。

圖15 臨床總有效率與心電圖改善聚類Fig 15 Clustering of clinical total effective r ate and ECG improvement

圖16 臨床總有效率與心絞痛發(fā)作頻率聚類Fig 16 Clustering of clinical total effective rate and attack frequency of angina pectoris

圖17 臨床總有效率與心絞痛發(fā)作持續(xù)時間聚類Fig 17 Clustering of clinical total effective rate and dura?tion of angina pectoris attack

3 討論

冠心病心絞痛主要是由脂質(zhì)代謝、炎癥等多種病理機制導致冠狀動脈管腔狹窄或閉塞使心肌發(fā)生缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟?。?0］。目前，常規(guī)治療主要根據(jù)美國心臟病學會（American college of cardiology，ACC）/美 國 心 臟 協(xié) 會（American heart association，AHA）公布的標準制定：抗缺血治療、抗血小板治療和抗血栓治療［61］，然而，阿司匹林、非甾體抗炎藥等常規(guī)藥物可能會增加出血事件風險，如胃腸道出血、顱內(nèi)出血，甚至腦卒中［62］。根據(jù)《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》氣虛血瘀證推薦指導用藥［63］，本研究通過基于頻率學的網(wǎng)狀Meta分析方法比較了9種益氣活血類中成藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療冠心病心絞痛的有效性及安全性，并對不同結局指標進行療效排序，結果顯示：麝香保心丸在臨床總有效率排序中最優(yōu)，其次為血栓心脈寧片與燈盞生脈膠囊；通脈養(yǎng)心丸在心電圖改善情況排序中最優(yōu)，其次為養(yǎng)心氏片與燈盞生脈膠囊；而在減少心絞痛發(fā)作頻率與持續(xù)時間方面，以腦心通膠囊、參桂膠囊與麝香保心丸、燈盞生脈膠囊效果較好。同時聚類分析結果提示：麝香保心丸、燈盞生脈膠囊與通脈養(yǎng)心丸在治療冠心病心絞痛方面療效相對較好，可在治療氣虛血瘀型心絞痛時優(yōu)先考慮。另外，比較-校正漏斗圖分布較對稱，提示存在發(fā)表偏倚或小樣本效應的可能性較小。

網(wǎng)狀Meta分析可以彌補傳統(tǒng)Meta分析缺乏直接比較證據(jù)或需從多種干預措施中選擇“最優(yōu)”方案的不足［64］。因此，本研究通過對9種益氣活血類中成藥組間交叉比較以及針對不同結局指標療效的結果排序，體現(xiàn)各類中成藥的不同優(yōu)勢，為臨床合理用藥提供循證學依據(jù)。同時，本研究存在一定局限：（1）本研究納入的個別干預措施或結局指標文獻數(shù)量較少，可能存在一定發(fā)表偏倚；（2）在文獻質(zhì)量評價方面，所有研究均為單一中心、中文文獻，隨機方法大多描述不清楚，也未提及分配隱藏、受試者及結果評價者盲法，且無法判斷其他偏倚來源，以上可能影響整體研究結論的可靠性；（3）大多數(shù)納入研究對冠心病心絞痛患者的中醫(yī)證型、嚴重程度等并未明確界定，且各組基礎治療也存在一定差異，也可能對結果造成一定影響。

綜上所述，益氣活血類口服中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥在治療冠心病心絞痛方面存在明顯優(yōu)勢，可作為臨床選擇方案之一；建議未來開展大樣本、多中心、較高方法學質(zhì)量的隨機對照試驗，為臨床用藥提供更加穩(wěn)健可靠的證據(jù)支持。