張子龍，沈 鑫，何林龍，王 釗，高方明，李國慶

（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，新疆烏魯木齊830001）

ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）已成為全球心臟病患者主要的死亡原因，造成了患者沉重的經(jīng)濟負擔［1］。早期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）提高了STEMI患者的生存率，降低了疾病死亡率、全因死亡率和復(fù)發(fā)性心肌梗死的發(fā)生率［2］。目前，GRACE評分被多項指南推薦為STEMI早期危險分層評分系統(tǒng)，對STEMI患者的近期和遠期預(yù)后均有較好的預(yù)測價值［3］。

在我國，一半以上的STEMI患者為60歲以上的老年患者。老年STEMI患者較年輕STEMI患者更易發(fā)生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）［4］。因 此，針 對PCI術(shù)后的老年STEMI患者進行早期危險因素的識別與干預(yù)，有助于降低高?；颊進ACEs的發(fā)生風險［5］。目前尚無特定的預(yù)測模型來評估老年STE?MI患者PCI術(shù)后發(fā)生MACEs的中遠期風險［6］。因此，本研究試圖建立一個風險預(yù)測模型來評估接受了PCI治療的老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs的風險。

1 資料與方法

1.1 患者選擇

本研究為一項回顧性隊列研究，所有流程獲得新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準。將2007年1月～2016年12月在新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并接受PCI治療的老年STEMI患者納入本研究。本研究納入標準如下：（1）患者年齡≥60歲；（2）符合STEMI的診斷標準［7］；（3）基線資料、住院信息完整；（4）已從患者或其法定代表人處獲得書面知情同意。本研究排除標準如下：（1）心臟瓣膜病、惡性腫瘤、慢性風濕免疫性疾病、嚴重的肝功能不全和終末期腎??；（2）患者年齡<60歲；（3）基線資料、住院信息不完整；（4）不符合STEMI診斷標準。

1.2 數(shù)據(jù)收集

從新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的電子醫(yī)療記錄系統(tǒng)中收集了所有符合納入標準患者的人口統(tǒng)計學資料和臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、身高、體重、基本生命體征（靜息血壓與心率等）、既往史（心肌梗死、高血壓、慢性腎臟病、房顫、糖尿病、高脂血癥、PCI/CABG史、吸煙史等）、入院時實驗室檢查（入院時hs-CRP水平、入院時血肌酐水平、D-二聚體的峰值水平、TnI的峰值水平）和出院用藥方案（他汀、阿司匹林、替格瑞洛、氯吡格雷、ACEI/ARB、β受體阻滯劑）。

主要研究終點事件MACEs的定義為心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常和再次緊急冠脈血運重建等［8］。采用單盲法評價客觀終點指標。GRACE評分分為：高危組（GRACE評分>140分）、中危組（108分

1.3 隨訪流程

出院后至少隨訪3年。通過電話回訪和健康檔案的查閱，確認入組患者的健康狀況。負責隨訪的醫(yī)生需從醫(yī)院醫(yī)療記錄、實驗室報告和死亡病例的臨床記錄中確定并提取主要終點事件。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用R軟件（3.5.3版）及相關(guān)程序包進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量采用平均值±標準差表示，并使用t檢驗或Kruskal-Wallis檢驗進行比較。分類變量采用計數(shù)和百分比表示，并根據(jù)需要使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。按照隨機數(shù)字列表，將全部入組本隊列的患者分為建模隊列（75%）與驗證隊列（25%）。在建模隊列中，采用LASSO回歸法排除可能存在過度擬合的變量，初步篩選預(yù)測MACEs的候選變量［10］。通過多因素Cox回歸分析，對LASSO回歸法預(yù)先篩選出的變量進行結(jié)局事件的多因素分析，并針對接受了PCI治療的老年STEMI患者構(gòu)建一個新的中遠期MACEs風險預(yù)測模型。通過判別和校準來評估列線圖的有效性。采用ROC曲線下面積AUC值評估該模型的分辨能力。采用Delong檢驗法比較不同ROC曲線的性能。通過Hosmer-Lemeshow檢驗與校準曲線圖評價該預(yù)測模型的擬合優(yōu)度［11］。P值<0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 本隊列研究的臨床特征

本研究中2007年1月～2016年12月間共納入1 745例患者，采用簡單隨機法按照75%與25%的比例將全部患者分為建模隊列與驗證隊列，其中建模隊列為1 309例患者，驗證隊列為436例患者。建模隊列中有209例（16.0%）老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs，而驗證隊列中有70例（16.1%）老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs。在建模與驗證兩個隊列中，老年STEMI患者3年內(nèi)MACEs的發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計學意義。建模隊列和驗證隊列之間的基線資料見表1。

表1 建模隊列患者與驗證隊列患者的基線資料Tab 1 Baseline data of the modeling cohort and the valida?tion cohort

2.2 LASSO回歸結(jié)果

在人口統(tǒng)計學和臨床特征等方面，本研究中共納入了21個潛在的預(yù)測因素。利用LASSO回歸方法進行潛在預(yù)測因子篩選，最終獲得6個非零特征。見圖1。這些非零特征包括：年齡、糖尿病病史、心房顫動病史、心功能分級、冠脈造影結(jié)果和GRACE風險評分。

2.3 多因素Cox回歸分析結(jié)果

多因素Cox回歸分析結(jié)果示，年齡、糖尿病病史、心房顫動病史、心功能分級、冠脈造影結(jié)果和GRACE風險評分均是老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs的獨立危險因素（P<0.05）。見表2。

表2 多因素Cox回歸分析結(jié)果（建模隊列）Tab 2 Results of multivariate Cox regression analysis（the modeling cohort）

圖1 利用LASSO回歸法進行潛在預(yù)測因子篩選Fig 1 LASSO regression to screen potential predictors

2.4 老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs的預(yù)測模型

根據(jù)多因素回歸分析結(jié)果，繪制出預(yù)測老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs的列線圖模型。見圖2。

圖2 老年STEMI患者3年內(nèi)發(fā)生MACEs的預(yù)測模型Fig 2 Predictive model of MACEs in elderly STEMI patients within 3 years

2.5 列線圖模型預(yù)測性能分析與比較

在建模隊列中，僅使用GRACE風險評分的AUC值為0.738（95%CI：0.700～0.776）；而采用基于GRACE風險評分所構(gòu)建的列線圖模型AUC值 為0.890（95%CI：0.856～0.924），Delong檢驗結(jié)果示兩AUC值之間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖3。在驗證隊列中，僅使用GRACE風險評分的AUC值為0.744（95%CI：0.703～0.785）；而采用基于GRACE風險評分所構(gòu)建的列線圖模型AUC值為0.861（95%CI：0.830～0.957），Delong檢驗結(jié)果示兩AUC值之間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖4。

圖3 建模隊列中GRACE評分與列線圖模型的ROC曲線Fig 3 ROC cur ve of GRACE score and nomogr am model in the modeling cohor t

圖4 驗證隊列中GRACE評分與列線圖模型的ROC曲線Fig 4 ROC curve of GRACE score and nomogram model in the validation cohort

2.6 Hosmer-Lemeshow檢驗與校準圖

上述結(jié)果已表明GRACE風險評分所構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測性能顯著好于僅采用GRACE風險評分，為進一步檢驗列線圖模型的預(yù)測穩(wěn)定性，故采用Hosmer-Lemeshow檢驗并繪制校準圖?；诟鶕?jù)建模隊列和驗證隊列的校準圖顯示，該預(yù)測模型校準曲線與標準曲線均極為接近。Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果提示預(yù)測情況與實際情況不存在較大誤差：建模隊列（P=0.234）、驗證隊列（P=0.127）。見圖5。

圖5 列線圖模型預(yù)測老年STEMI患者3年內(nèi)MACEs發(fā)生風險的校準曲線Fig 5 The calibration curve of the nomogram model for predicting the risk of MACEs in elderly STEMI patients within 3 years

3 討論

STEMI是一種在老年人中極其常見的致死性疾病，給患者、家屬和社會造成了沉重的醫(yī)療負擔，因此對該疾病預(yù)后的早期評估尤其重要［12］。本研究團隊構(gòu)建了1個簡單、易用的列線圖模型預(yù)測接受PCI治療的老年STEMI患者3年內(nèi)主要不良心血管事件的發(fā)生風險。該預(yù)測模型是基于1 745例接受了PCI治療的老年STEMI患者入院及隨訪信息所構(gòu)建的，并且在驗證隊列中被證實具有良好的鑒別性能和校準能力。所構(gòu)建的預(yù)測模型中包括了指南中推薦的GRACE評分、臨床基線資料年齡與心功能分級、既往的病史（糖尿病病史、心房顫動病史）以及患者的冠脈造影結(jié)果。上述的6個變量：年齡、糖尿病病史、心房顫動病史、心功能分級、冠脈造影結(jié)果和GRACE風險評分可作為主要預(yù)測因子。這些預(yù)測因子很容易在入院初期通過病史采集、血清生化測量與急診冠脈造影結(jié)果獲得，便于臨床使用與評估早期的主要不良心血管事件的發(fā)生風險。列線圖可以通過圖形化方式將數(shù)學公式呈現(xiàn)出來，通過對每個變量的對應(yīng)點進行求和可計算出終點事件發(fā)生的風險［13］。由于直觀、簡單的特性，列線圖模型被廣泛用于預(yù)測和評估患者的終點事件發(fā)生風險［14］。同時，臨床醫(yī)生也可以借助列線圖快速、簡便地進行風險分層，以識別接受了PCI治療的老年STEMI患者3年內(nèi)主要不良心血管事件的發(fā)生風險的高低。研究人員遵循嚴格的納入和排除標準，使所有患者的住院流程合理簡化，具有可比性。該模型包含了常規(guī)臨床數(shù)據(jù)、血清常規(guī)生化檢查、冠狀動脈造影結(jié)果以及臨床評估中常見的其他相關(guān)臨床參數(shù)在內(nèi)的變量。綜上，本研究中所提出的列線圖模型可作為臨床實踐中一個具有應(yīng)用價值的工具，為接受了PCI治療的老年STEMI患者提供長達3年的主要不良心血管事件風險咨詢，并為高發(fā)生率和死亡率患者提供早期預(yù)防性的治療指導措施。

對本研究中所提出的新型列線圖預(yù)測模型和傳統(tǒng)的GRACE風險評分模型進行了預(yù)測性能的比較研究，以評價預(yù)防性治療策略的效果。結(jié)果表明，新型列線圖預(yù)測模型具有更好的預(yù)測效果，更適合于接受了PCI治療的老年STEMI患者。然而，這項研究有幾個潛在的局限性，主要是由本回顧性隊列研究數(shù)據(jù)庫的特點所造成的。首先，模型未納入到一些新的評估老年STEMI患者預(yù)后的影像學指標（如：三維超聲心動圖［15］）與生物標志物（如半乳糖凝集素-3［16］、外周血髓過氧化物酶［17］、血清血管生成素Ⅱ［18］、組織激肽釋放酶1［18］、生長分化因子15［19］和可溶性 致瘤抑制因子2［20］等指標）；其次，本研究僅以我院心血管內(nèi)科中心的病人為研究對象，還需要進一步在多中心、樣本量更大的外部隊列中對模型進行驗證和改進；第三，冠脈造影檢查并不是所有STEMI患者能接受的常規(guī)治療［21］。因此，包含冠脈造影檢查可能會增加信息缺失和無法計算風險評分的可能性；第四，本隊列研究中的患者已經(jīng)入組了很長一段時間，由于介入技術(shù)的改進和藥物治療的進展，這可能會產(chǎn)生混淆效應(yīng)［22］；最后，病情進展過程中的某些變量，特別是生物標志物的動態(tài)變化，可能會導致重要臨床信息的變化，影響最終的預(yù)后評估［23］。因此，如何將變量的動態(tài)變化整合到模型中還需要進一步的研究。

綜上所述，本研究基于單中心、回顧性隊列研究的數(shù)據(jù)，構(gòu)建并驗證了一個風險預(yù)測模型，用于根據(jù)所有接受了PCI治療的老年STEMI患者的臨床參數(shù)來估計其3年內(nèi)發(fā)生MACEs的風險。該列線圖的應(yīng)用有助于制定接受了PCI治療的老年STEMI患者的個體化治療方案。然而，與所有新的風險預(yù)測模型一樣，在不同的環(huán)境下，包括不同的地理位置和醫(yī)療機構(gòu)，該模型仍需要進一步的獨立評估，以指導臨床管理和實踐中的應(yīng)用。