張秀鑫

[摘要] 目的 分析喹諾酮類藥物在肺結(jié)核患者中的應(yīng)用效果及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。 方法 選擇2018年2月至2019年7月我院結(jié)核科診治的肺結(jié)核患者159例為對象，以隨機(jī)數(shù)字表法分組，對照組患者應(yīng)用常規(guī)抗結(jié)核方案（異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺+硫酸阿米卡星注射液）治療，實(shí)驗(yàn)組患者在對照組基礎(chǔ)上加用喹諾酮類藥物（左氧氟沙星）治療，對比兩組患者的治療總有效率、毒副反應(yīng)總發(fā)生率、痰菌轉(zhuǎn)陰率和炎癥因子（IL-6、IL-18、IL-10、TNF-α、IFN-γ）水平。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率（96.21%）高于對照組總有效率（82.50%）（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組的毒副反應(yīng)總發(fā)生率（7.59%）略低于對照組毒副反應(yīng)總發(fā)生率（10.00%）（P>0.05），均未影響治療療程;實(shí)驗(yàn)組治療3個月后、6個月后、10個月后的痰菌轉(zhuǎn)陰率均高于對照組（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組治療3個月后的炎癥因子水平（IL-6、IL-18、IL-10、TNF-α、IFN-γ）均低于對照組（P<0.01）。 結(jié)論 喹諾酮類藥物聯(lián)合抗結(jié)核藥物在肺結(jié)核患者中應(yīng)用療效肯定，促進(jìn)炎癥反應(yīng)控制，促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌的清除，且用藥安全性高，不會增加毒副反應(yīng)發(fā)生，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 喹諾酮類藥物;左氧氟沙星;肺結(jié)核;抗結(jié)核治療;毒副反應(yīng)

[中圖分類號] R521? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）12-0035-04

Observation on the effect of quinolones in the treatment of tuberculosis and the side effects of the patients

ZHANG Xiuxin

Department of Tuberculosis， Shenyang Chest Hospital， Shenyang? ?110044， China

[Abstract] Objective To analyze the application effect of quinolones in pulmonary tuberculosis patients and the occurrence of toxic and side effects. Methods A total of 159 cases of tuberculosis patients diagnosed and treated from February 2018 to July 2019 in our hospital′s tuberculosis department were selected as subjects. They were grouped by a random number table. The control group was treated with a conventional anti-tuberculosis regimen（isoniazid+rifampicin+ethambutol+pyrazinamide+amikacin sulfate injection）. The experimental group was treated with quinolone drugs（levofloxacin） based on the treatment in the control group. The total effective treatment rate， the total incidence of toxic and side effects， the negative rate of sputum bacteria， and inflammatory factors（IL-6， IL-18， IL-10， TNF-α， IFN-γ） between the two groups were compared. Results The total effective rate of the experimental group（96.21%） was higher than that of the control group（82.50%）（P<0.05）. The total incidence of toxic and side effects in the experimental group（7.59%） was slightly lower than that（10.00%） in the control group（P>0.05）. Both did not affect the course of treatment. The negative conversion rate of sputum bacteria in the experimental group after three months， six months， and ten months were higher than those of the control group（P<0.05）. After three months of treatment， the levels of inflammatory factors （IL-6， IL-18， IL-10， TNF-α， IFN-γ） in the experimental group were lower than those in the control group（P<0.01）. Conclusion Quinolones combined with anti-tuberculosis drugs positively affect pulmonary tuberculosis patients， promote inflammatory response control， promote the elimination of Mycobacterium tuberculosis， which have high drug safety and will not increase toxic side effects. It is worthy of promotion.

[Key words] Quinolones; Levofloxacin; Tuberculosis; Anti-tuberculosis treatment; Toxic and side effects

肺結(jié)核是我國的常見呼吸系統(tǒng)慢性傳染病，是由肺部感染結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，多數(shù)患者在感染結(jié)核分枝桿菌后不會立刻發(fā)病，當(dāng)免疫力低下時才會出現(xiàn)明顯癥狀，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咳血、發(fā)熱、乏力等[1-2]。隨著對肺結(jié)核認(rèn)識的日益深入，肺結(jié)核的治療藥物越來越多，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇等是常用于肺結(jié)核患者的一線治療藥物，也是短程抗結(jié)核化療藥物，療效滿意[3]。但是受到抗生素的廣泛應(yīng)用、環(huán)境惡化等因素的影響，肺結(jié)核患者的耐藥問題日益突出。喹諾酮類藥物在上世紀(jì)80年代被證實(shí)對抗結(jié)核分枝桿菌有活性，目前已成為肺結(jié)核的二線治療藥物，尤其是在耐藥、耐多藥肺結(jié)核、復(fù)治肺結(jié)核和對一線藥物不能耐受的初治肺結(jié)核患者中應(yīng)用廣泛[4-5]。左氧氟沙星是喹諾酮類藥物的代表，本文將其與常規(guī)抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用治療肺結(jié)核患者取得滿意效果，現(xiàn)選取159例患者進(jìn)行對照分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院結(jié)核科2018年2月至2019年7月診治的159例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)檢查、細(xì)菌分離培養(yǎng)等確診為肺結(jié)核;②年齡18～79歲，性別不限;③無其他肺部病變;④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝腎等嚴(yán)重臟器組織功能障礙者;②已并發(fā)肺結(jié)核并發(fā)癥者;③妊娠期、哺乳期患者;④對本研究藥物過敏者。將經(jīng)篩選后的159例患者以隨機(jī)數(shù)字表法分組：對照組80例，其中男49例，女31例，年齡21～74歲，平均（45.9±11.2）歲;初治肺結(jié)核38例，復(fù)治肺結(jié)核42例。實(shí)驗(yàn)組79例，男50例，女29例，年齡23～77歲，平均（46.4±11.5）歲;初治肺結(jié)核35例，復(fù)治肺結(jié)核44例。兩組的一般資料對比分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者給予常規(guī)抗結(jié)核藥物治療，用藥方案為：前3個月，口服異煙肼0.3 g/次，每日1次;口服利福平0.5 g/次，每日1次;口服乙胺丁醇0.75 g/次，每日1次;口服吡嗪酰胺0.5 g/次，每日3次。從服藥的第4個月開始，在前3個月的用藥基礎(chǔ)上靜滴硫酸阿米卡星注射液0.4 g/次，每日1次。從第5個月開始，停止服用吡嗪酰胺和停止注射硫酸阿米卡星注射液，僅需服用異煙肼、利福平和乙胺丁醇，繼續(xù)服藥6個月完成療程，總療程共10個月。

實(shí)驗(yàn)組在對照組的用藥方案基礎(chǔ)上加用喹諾酮類藥物治療，選擇左氧氟沙星治療，在療程開始后的前2周靜滴左氧氟沙星注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司;國藥準(zhǔn)字H20043407）0.2 g/次，每日2次。2周后改為口服左氧氟沙星片（海南海力制藥有限公司;國藥準(zhǔn)字H20067913）0.2 g/次，每日2次，持續(xù)服用到療程結(jié)束，療程與對照組患者一致，共用藥治療10個月。兩組患者治療期間均定期進(jìn)行肝腎功能、血尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率等的檢測，記錄患者發(fā)生的毒副反應(yīng)，并對癥處理。在用藥后每個月復(fù)查一次胸片和痰菌培養(yǎng)。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

顯效：患者的臨床癥狀完全消失，胸片顯示肺部病灶無陰影且無活動性，經(jīng)連續(xù)3次痰菌培養(yǎng)顯示結(jié)核桿菌均為陰性。有效：臨床癥狀大部分消失，胸片顯示肺部病灶陰影明顯縮小，縮小50%以上，但痰菌培養(yǎng)顯示結(jié)核桿菌為陽性。無效：臨床癥狀、肺部病灶無明顯改善。治療總有效率=顯效率+有效率[6]。

1.4 觀察指標(biāo)

①收集統(tǒng)計兩組患者治療期間的毒副反應(yīng)發(fā)生率，主要有惡心嘔吐、頭暈、肝功能損害、神經(jīng)癥狀等;②炎癥反應(yīng)。治療前、治療3個月后分別采集晨起空腹靜脈血4 mL，離心后取血清部分進(jìn)行如下指標(biāo)的檢測：采用ELISA法檢測白介素-18（IL-18）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）的濃度，采用奧地利COA公司提供的試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書操作;③痰菌轉(zhuǎn)陰率。治療后每個月對患者進(jìn)行1次痰培養(yǎng)和痰涂片查抗酸桿菌，若連續(xù)3個月的檢測結(jié)果均為陰性，則判定為痰菌轉(zhuǎn)陰，統(tǒng)計兩組患者治療3個月后、6個月后、10個月后的痰菌轉(zhuǎn)陰率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率比較

兩組患者的治療總有效率經(jīng)對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較

兩組的毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），均未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，毒副反應(yīng)一經(jīng)發(fā)現(xiàn)經(jīng)對癥處理后很快緩解，未影響治療療程。

2.3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較

治療3個月后，兩組患者的炎癥反應(yīng)指標(biāo)均有明顯緩解（P<0.01）;但實(shí)驗(yàn)組患者的IL-18、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平均低于對照組（P<0.01）。

2.4 兩組痰菌轉(zhuǎn)陰率比較

兩組患者治療3個月后、6個月后、10個月后的痰菌轉(zhuǎn)陰率對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

結(jié)核分枝桿菌最早在1882年被發(fā)現(xiàn)，由該細(xì)菌感染引起的疾病被稱為結(jié)核病，其一般可侵襲感染肺部、結(jié)腸、肝臟、骨骼等，其中肺部感染結(jié)核分枝桿菌是最為常見的，被稱為肺結(jié)核。目前，全球約有30%的健康人受到結(jié)核分枝桿菌的感染，結(jié)核病的感染流行嚴(yán)重影響患者的生命健康。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我國的肺結(jié)核患者病死率明顯下降，但是受到抗生素的廣泛應(yīng)用、生活環(huán)境的惡化等因素的影響，肺結(jié)核的耐藥問題也日益突出，復(fù)治肺結(jié)核、耐藥肺結(jié)核患者越來越多，尋求更為安全有效的抗結(jié)核治療方案具有重要的臨床意義。

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇等藥物是常用于肺結(jié)核的一線治療藥物，在肺結(jié)核治療中療效顯著，但是隨著用藥時間的延長，耐藥發(fā)生率也明顯提高。近年來越來越多的學(xué)者尋求新的抗結(jié)核治療方案，喹諾酮類藥物就是近年來用于肺結(jié)核治療中的常用二線治療藥物。喹諾酮類藥物是人工合成的抗菌藥物，其以細(xì)菌脫氧核糖核酸為靶，通過阻滯脫氧核糖核酸回旋酶來促進(jìn)細(xì)菌脫氧核糖核酸的不可逆損壞，抑制細(xì)菌的復(fù)制、繁殖，從而起到顯著的抑菌效果[7-8]。到如今，喹諾酮類藥物可分成四代，臨床上廣泛應(yīng)用的是第三代喹諾酮類藥物，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，對于革蘭陰性菌等具有顯著的抑菌效果。本文中實(shí)驗(yàn)組患者在常規(guī)抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用左氧氟沙星治療，其是第三代喹諾酮類藥物，其作用靶點(diǎn)為細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，抑制細(xì)菌DNA合成[9-10]。體外實(shí)驗(yàn)指出，左氧氟沙星對結(jié)核分枝桿菌具有顯著的抑菌活性，最低抑菌濃度為0.5 μg/mL，在口服給藥后藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，能快速滲入細(xì)胞中，抑制結(jié)核分枝桿菌DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而控制肺結(jié)核發(fā)展，促進(jìn)患者康復(fù)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率高于對照組（P<0.05）;且治療3個月后、6個月后、10個月后的痰菌轉(zhuǎn)陰率實(shí)驗(yàn)組均高于對照組（P<0.05）;左氧氟沙星的應(yīng)用能顯著殺滅結(jié)核分枝桿菌，清除細(xì)菌，促進(jìn)患者早日康復(fù)。兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），均未影響治療療程，左氧氟沙星的用藥安全性高，不會增加毒副反應(yīng)發(fā)生。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者的疾病發(fā)展進(jìn)程不僅與結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量、毒力有關(guān)，還與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)，肺結(jié)核患者通常伴有不同程度的免疫功能紊亂現(xiàn)象[11-12]。免疫功能低下是導(dǎo)致肺結(jié)核發(fā)病和進(jìn)展的重要內(nèi)因，肺結(jié)核患者體內(nèi)發(fā)生以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)、巨噬細(xì)胞為效應(yīng)細(xì)胞、多種炎癥細(xì)胞因子共同參與的免疫應(yīng)答、免疫發(fā)病過程。有學(xué)者認(rèn)為肺結(jié)核患者病情的惡化與Th1/Th2細(xì)胞失衡密切相關(guān)[13]。肺結(jié)核患者的IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18等免疫因子存在一定程度的異常表達(dá)現(xiàn)象。IFN-γ能促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的表達(dá)，合成抗菌分子如IL-1，從而拮抗、殺滅結(jié)核分枝桿菌;TNF-α是一種多功能因子，其對巨噬細(xì)胞的抗結(jié)核分枝桿菌感染以及抗核細(xì)胞因子釋放具有重要作用。IL-6、IL-18、IL-10等前炎癥細(xì)胞因子對細(xì)胞因子、趨化因子起到促進(jìn)作用，共同防治結(jié)核分枝桿菌。另外還有研究指出IL-18等前炎癥細(xì)胞因子在促進(jìn)中性粒細(xì)胞表達(dá)拮抗結(jié)核分枝桿菌的同時也加劇炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者治療3個月后的血清IL-18、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平均低于對照組患者（P<0.01）;相較于常規(guī)抗結(jié)核藥物治療，左氧氟沙星的應(yīng)用有助于改善肺結(jié)核患者的免疫功能，進(jìn)而促進(jìn)患者早日康復(fù)。余娟[14]的臨床研究指出對于復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者，左氧氟沙星與常規(guī)抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用能促進(jìn)患者T淋巴細(xì)胞亞群水平的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)免疫功能，提高治療效果。姬文蘭等[15]認(rèn)為左氧氟沙星聯(lián)合利福布汀等抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核有助于調(diào)節(jié)免疫功能，進(jìn)一步加速結(jié)核分枝桿菌的清除，提高治療效果，與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，喹諾酮類藥物聯(lián)合抗結(jié)核藥物在肺結(jié)核患者中應(yīng)用療效肯定，有助于調(diào)節(jié)免疫功能，促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌的清除，提高治療效果，且安全性高，不會增加毒副反應(yīng)發(fā)生，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-07-27）