李玉雙，胡中倩，葉新華，鄒月芬

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 超聲醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū) 超聲科，江蘇 南京 210044；3.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 超聲科，江蘇 南京 210009；4.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 放射科，江蘇 南京 210029)

乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是一種導(dǎo)管內(nèi)惡性克隆性病變，有惰性生物學(xué)行為，但大多數(shù)最終進(jìn)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)[1]，亦可稱DCIS是IDC的早期階段。由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，不同病理類型的乳腺癌甚至是同一病理類型的不同階段，治療方式及預(yù)后亦是迥然不同。因此，早期明確診斷DCIS不僅可以降低擴(kuò)大手術(shù)的概率，而且可以改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。DCIS超聲圖像特征的多樣性給診斷帶來(lái)諸多困擾，有文獻(xiàn)[2]提出DCIS的超聲新分類標(biāo)準(zhǔn)體系可提高診斷準(zhǔn)確率，但因其分類繁雜且缺乏前瞻性實(shí)驗(yàn)支撐，臨床應(yīng)用受限。近幾年來(lái)剪切波彈性成像(shear wave elastography,SWE)在評(píng)價(jià)乳腺腫塊良惡性方面顯示出優(yōu)越的診斷效能[3-6]，但對(duì)于較低的組織學(xué)分級(jí)、較小的浸潤(rùn)范圍以及淋巴結(jié)陰性的乳腺癌仍存在一些不足之處[7-9]。本研究擬通過(guò)比較不同病理類型乳腺癌SWE的彈性參數(shù)，探討SWE對(duì)DCIS診斷的可行性，并分析DCIS漏診的原因及影響彈性參數(shù)假陰性預(yù)測(cè)結(jié)果的相關(guān)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年1月至10月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)就診的乳腺病變患者148例(161個(gè)病灶)，均為女性。依據(jù)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的病理結(jié)果分為5組，DCIS組20例，21個(gè)病灶，年齡42～82歲，平均(56.25±10.53)歲；DCIS伴微浸潤(rùn)(DCIS-MI)組19例，19個(gè)病灶，年齡41～84歲，平均(58.11±12.83)歲；乳頭狀癌(PC)組20例，21個(gè)病灶，年齡38～79歲，平均(59.20±10.23)歲；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(IDC)組46例，50個(gè)病灶，年齡38～86歲，平均(58.80±12.73)歲；良性組43例，50個(gè)病灶，年齡21～77歲，平均(55.21±12.00)歲。所有病例在超聲檢查前均未行穿刺活檢或接受放化療及內(nèi)分泌治療，并排除妊娠期、哺乳期及乳腺異物植入患者。5組患者年齡及病史比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入選病例均經(jīng)手術(shù)切除或穿刺活檢獲得明確病理結(jié)果。

1.2 儀器與方法

采用Super Sonic Imaging Aixplorer聲紅彩色多普勒超聲診斷儀，Super Linear探頭15-4。彈性模量測(cè)量量程為0～300 kPa。首先進(jìn)行常規(guī)二維超聲檢查，記錄每個(gè)病灶的位置、大小、邊緣、回聲、后方聲影及方位等聲像圖特征，然后轉(zhuǎn)換至SWE模式，探頭垂直輕放于皮膚表面，避免施壓，選擇合適的取樣框，應(yīng)盡量包括整個(gè)病灶、淺層的皮下脂肪及深層的胸肌結(jié)構(gòu)。囑患者屏氣待圖像穩(wěn)定數(shù)秒后定幀，回放獲取最佳圖像并留圖存儲(chǔ)。在病灶及周邊最硬處選擇感興趣區(qū)，獲取每個(gè)病灶的最大彈性模量值(Emax)、最小彈性模量值(Emean)、彈性標(biāo)準(zhǔn)差(Esd)和彈性比值(Eratio)。測(cè)量Eratio時(shí)，在正常脂肪組織內(nèi)選取與病灶大小、深度一致的感興趣區(qū)作對(duì)比。同一感興趣區(qū)重復(fù)測(cè)量3次取平均值。SWE檢查由兩名具有3年以上彈性成像工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師操作并對(duì)圖像進(jìn)行分析判讀，意見不一致時(shí)討論決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。超聲特征組間連續(xù)變量采用方差分析，組間分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。經(jīng)K-S正態(tài)性檢驗(yàn)彈性參數(shù)符合偏態(tài)分布，以M(IQR)表示。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under the curve,AUC)和診斷臨界值，并評(píng)價(jià)其鑒別診斷乳腺良惡性病變的價(jià)值。多組間比較采用Kruskal Wallis法，兩組間比較采用Mann WhitneyU檢驗(yàn)，Bonferroni法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)，校正公式P=2P/k(k-1)=0.005。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較DCIS彈性參數(shù)假陰性測(cè)定結(jié)果與超聲特征的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 5組乳腺病變患者超聲特征比較

5組病灶大小和邊緣比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，病灶位置、回聲、后方聲影和方位比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PC組、DCIS組、DCIS-MI組和IDC組病灶大小明顯大于良性組，且DCIS組、DCIS-MI組和IDC組病灶大小呈漸增趨勢(shì)。見表1。

表1 5組乳腺病變患者超聲特征比較

2.2 ROC曲線結(jié)果和假陰性率比較

SWE參數(shù)Emax、Emean、Esd 及Eratio診斷乳腺良惡性病變的AUC分別為0.869、0.878、0.837和0.822，見圖1。當(dāng)Emax、Emean、Esd 及Eratio分別取77.48 kPa、29.68 kPa、9.95 kPa、2.78 kPa時(shí)，診斷效能最佳，敏感度分別為70.3%、85.6%、80.2%和84.7%，特異度分別為88.0%、82.0%、78.0%和68.0%，準(zhǔn)確率分別為70.3%、85.6%、80.2%和83.8%。以上述診斷臨界值為基礎(chǔ)，DCIS組假陰性個(gè)數(shù)分別為15、7、10及6個(gè)。DCIS組假陰性率高于PC組、DCIS-MI組及IDC組。

圖1 Emax、Emean、Esd及Eratio評(píng)價(jià)乳腺良惡性病變的ROC曲線

2.3 5組乳腺病灶SWE參數(shù)比較

5組乳腺病灶Emax、Emean、Esd及Eratio比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。DCIS組與PC組4個(gè)參數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,DCIS組與DCIS-MI組Emax、Emean及Eratio比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DCIS組與良性組Emax、Esd及Eratio比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DCIS組與IDC組各參數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001),DCIS組與DCIS-MI組Esd(P=0.004)、DCIS組與良性組Emean(P<0.001)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。DCIS組的Emax、Emean、Esd及Eratio均介于良性組與PC組、DCIS-MI組及IDC組之間，數(shù)值分布離散度較大。

表2 5組乳腺病灶SWE參數(shù)比較 [M(IQR)] kPa

2.4 影響DCIS彈性參數(shù)假陰性預(yù)測(cè)結(jié)果的相關(guān)因素

DCIS組Emax、Esd假陰性預(yù)測(cè)結(jié)果與病灶大小有關(guān)(P=0.022、0.004)，Esd假陰性預(yù)測(cè)結(jié)果與病灶方位有關(guān)(P=0.012)，見表3。

表3 DCIS不同彈性參數(shù)測(cè)定結(jié)果與病灶特征的關(guān)系

3 討 論

DCIS是乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的惡性克隆性增殖，向?qū)Ч芮粌?nèi)生長(zhǎng)，未突破上皮基底膜。2012年WHO乳腺腫瘤分類[10]將DCIS命名為交界性腫瘤，位列癌之外，但必須引起關(guān)注的是DCIS組織學(xué)升級(jí)為IDC的概率為33.8%～41.7%[11-12]，DCIS發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率為5%[13]，合并浸潤(rùn)時(shí)可達(dá)到10%～20%[14]。

在乳腺疾病診斷方面SWE是一項(xiàng)比較成熟的技術(shù)，通過(guò)探頭發(fā)射聲輻射脈沖波對(duì)組織施加激勵(lì)，產(chǎn)生剪切波并定量測(cè)量楊氏模量值，可真實(shí)客觀地評(píng)價(jià)組織軟硬度，對(duì)乳腺良惡性腫瘤的鑒別診斷具有較好的診斷效能。由于乳腺腫瘤的異質(zhì)性，不同病理類型的乳腺癌SWE定量彈性參數(shù)并不具有一致性[15-16]，DCIS與IDC超聲多模態(tài)表現(xiàn)分析顯示亦存在交叉重疊[17]，給診斷工作帶來(lái)不少困惑。

本研究結(jié)果表明DCIS組Emax、Emean、Esd和Eratio均在其他3組惡性病變與良性組之間，提示僅僅依靠彈性參數(shù)尚不能很好地區(qū)分DCIS與良性病變及其他惡性腫瘤，從而導(dǎo)致DCIS組假陰性率較高，即SWE對(duì)DCIS的敏感性較低，推測(cè)漏診原因可能為：(1) DCIS實(shí)際病灶較小，導(dǎo)致SWE測(cè)值誤差偏大；(2) DCIS病灶局限在導(dǎo)管腔內(nèi)，受管腔內(nèi)基底膜制約，多沿導(dǎo)管壁蔓延生長(zhǎng)，病灶分布散在；(3) 腫瘤細(xì)胞組織學(xué)級(jí)別較低、惰性生長(zhǎng)的病理特點(diǎn)。DCIS病灶局限于導(dǎo)管腔內(nèi)，屬于上皮細(xì)胞的無(wú)性增殖，無(wú)明顯間質(zhì)浸潤(rùn)，膠原纖維及腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞較少[18-19]，質(zhì)地較軟。這可能是導(dǎo)致SWE彈性參數(shù)偏小的根本原因。

本研究發(fā)現(xiàn)，DCIS組、DCIS-MI組和IDC組病灶大小隨惡性級(jí)別的增加而逐漸增大，與Bae等[12]研究一致。孫琳等[20]報(bào)道，當(dāng)DCIS大于2 cm時(shí)，由于組織內(nèi)部張力的增加及腫瘤組織的異質(zhì)性，癌細(xì)胞易突破基底膜產(chǎn)生微浸潤(rùn)癌甚至浸潤(rùn)癌。Brennan等[21]報(bào)道，DCIS的病灶大小是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素。而Evans等[22]學(xué)者卻持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為DCIS發(fā)生浸潤(rùn)與病灶大小、腋窩淋巴結(jié)腫大、組織學(xué)級(jí)別和鈣化均無(wú)相關(guān)性，而與病灶硬度和可觸及有關(guān)。Shin等[11]對(duì)80個(gè)經(jīng)超聲引導(dǎo)活檢證實(shí)的DCIS病變分析發(fā)現(xiàn)，DCIS的組織學(xué)升級(jí)與腫塊的Emax、BI-RADS的最終評(píng)估結(jié)果及分級(jí)相關(guān)。預(yù)測(cè)經(jīng)超聲引導(dǎo)活檢證實(shí)的DCIS發(fā)生術(shù)后組織學(xué)浸潤(rùn)的影像學(xué)因子是目前臨床研究的熱點(diǎn)，有待進(jìn)一步的探索和臨床驗(yàn)證。

本研究納入病灶大小、邊緣、回聲、后方聲影和方位等基本超聲特征，分析影響DCIS彈性參數(shù)假陰性預(yù)測(cè)結(jié)果的因素，結(jié)果得出Emax、Esd的假陰性預(yù)測(cè)結(jié)果受病灶大小影響，出現(xiàn)假陰性結(jié)果多半與病灶較小(長(zhǎng)徑<2 cm)有關(guān),與Yoon等[23]研究結(jié)果一致。Vinnicombe等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與IDC的彈性成像相比，DCIS質(zhì)地偏軟，具有腫塊大小<1 cm、組織學(xué)1級(jí)和管狀亞型的特點(diǎn)。當(dāng)取Esd<9.95 kPa時(shí)，DCIS假陰性數(shù)為10例，其中有9例平行生長(zhǎng)的病灶，陽(yáng)性數(shù)為11例，其中有6例非平行生長(zhǎng)的病灶，假陰性例數(shù)與病灶方位差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)可能的原因是平行生長(zhǎng)的病灶多數(shù)沿著組織間隙生長(zhǎng)，組織的層次結(jié)構(gòu)破壞輕微，細(xì)胞核分裂速度減慢，膠原纖維合成減少，硬度降低；而非平行生長(zhǎng)的病灶多打破組織正常的層次結(jié)構(gòu)，呈無(wú)序生長(zhǎng)模式，細(xì)胞核有絲分裂活躍，膠原纖維合成顯著增加，硬度增加。王敏等[8]發(fā)現(xiàn)，Esd<10 kPa的乳腺癌質(zhì)地柔軟，易作出假陰性診斷，本研究結(jié)果與之一致。因此，病灶越小、組織學(xué)級(jí)別越低，并且有平行生長(zhǎng)的特征時(shí)，越容易造成假陰性的結(jié)果。本研究中各組定量彈性參數(shù)與文獻(xiàn)報(bào)道[11、22]有差異，可能由于樣本數(shù)量有限、儀器及參數(shù)設(shè)置不同，有待擴(kuò)大樣本量，納入更多的影響因素，增加病理類型特別是質(zhì)地偏軟的乳腺癌以進(jìn)一步分析探討。

DCIS的剪切波彈性模量數(shù)值離散度較大，介于良性與其他惡性病變之間，這可能是SWE診斷DCIS漏診的直接原因。彈性參數(shù)Emax、Esd對(duì)DCIS的假陰性預(yù)測(cè)結(jié)果與病灶大小及方位有一定的關(guān)聯(lián)性。因此，當(dāng)SWE發(fā)現(xiàn)乳腺病灶偏軟且小于2 cm，即使是平行生長(zhǎng)的病灶也不能掉以輕心，適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，必要時(shí)結(jié)合超聲造影檢查[24]或穿刺活檢，避免漏診。