強(qiáng)燕飛

尖端賽多孢子菌是一種罕見(jiàn)且致死率高的真菌，本文通過(guò)復(fù)習(xí)1例肺移植術(shù)后患者因尖端賽多孢子菌導(dǎo)致肺部感染的治療過(guò)程，旨在提高對(duì)免疫功能低下的患者真菌病原學(xué)的快速診斷，為臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 病例

患者，男，69歲，退休。因“雙肺移植術(shù)后6年，反復(fù)畏寒發(fā)熱1個(gè)月”入院?；颊?年前因塵肺行雙肺移植，術(shù)后長(zhǎng)期規(guī)律口服他克莫司和嗎替麥考酚酯抗免疫排異，6年來(lái)生活習(xí)慣良好，規(guī)律復(fù)查肺CT，未見(jiàn)明顯肺部感染。1個(gè)月前出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，最高40℃，體溫?zé)o明顯變化規(guī)律，當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院予阿莫西林克拉維酸鉀2.4 g靜脈滴注bid抗感染治療5 d無(wú)明顯好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)診至本院。入院后查體：體溫39.7℃，脈搏108次/min，呼吸20次/min，血壓168/96 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）。神志清，精神軟，表淺淋巴結(jié)未觸及，頸軟，頸靜脈無(wú)怒張，甲狀腺不大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心率108次/min，律齊，未聞及明顯病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未及，全腹無(wú)明顯反跳痛，腎區(qū)無(wú)叩擊痛，臉頰及雙下肢輕度浮腫，四肢肌力V級(jí)，病理征未引出，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)存在。輔助檢查：血常規(guī)：C反應(yīng)蛋白（CRP）51 mg/L，白細(xì)胞（WBC）8.8×109/L，中性粒細(xì)胞比例（N%）82%，紅細(xì)胞（Hb）123 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）159×1012/L，腦鈉肽（BNP）89.7pg/ml。生化：白蛋白31.8g/L。血?dú)夥治觯簆H 7.55，二氧化碳分壓（PaCO2）26 mmHg，氧分壓（PaO2）72 mmHg，氧飽和度92%，血沉8 mm/h，降鈣素原（PCT）0.15 ng/ml，自身抗體陰性，二便常規(guī)無(wú)殊。腫瘤標(biāo)志物：CA-199 114 U/ml，CA-125 294 U/ml，余無(wú)殊。痰培養(yǎng)：未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)。G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)及隱球菌試驗(yàn)均陰性。入院后第2天行肺CT提示右下肺感染，兩側(cè)胸腔積液（封四彩圖8）。予頭孢哌酮舒巴坦針2.0靜脈滴注q8 h抗感染治療，1周后仍有畏寒發(fā)熱，抗感染效果不佳。于入院后第8天完善氣管鏡檢查，提示右中間支氣管狹窄，中間支氣管炎性改變，予灌洗、刷檢術(shù)，真菌培養(yǎng)，同時(shí)對(duì)肺泡灌洗液行NGS檢測(cè)。5 d后NGS檢測(cè)結(jié)果提示尖端賽多孢子菌。改用伏立康唑針0.2 g靜脈滴注q12 h抗真菌治療，5 d后伏立康唑針改成伏立康唑片0.2 g bid口服序貫治療，1周后肺泡灌洗液真菌培養(yǎng)結(jié)果提示尖端賽多孢子菌生長(zhǎng)（封四彩圖9～10）。1個(gè)月后復(fù)查肺CT提示肺部感染較前明顯好轉(zhuǎn)（封四彩圖11），次日予伏立康唑片0.2 g口服bid帶藥出院。

圖8 患者入院第2天查肺CT檢查示右下肺大片感染

圖9 SDA培養(yǎng)1周見(jiàn)鼠毛樣灰色菌落

圖10 鏡下見(jiàn)倒卵形分生孢子，環(huán)痕產(chǎn)孢（乳酸酚棉蘭染色，油鏡×100）

圖11 患者入院1月后復(fù)查肺CT示右下肺感染明顯吸收

2 討論

尖端賽多孢子菌是波氏假阿利什菌的無(wú)性型，是一種罕見(jiàn)且病死率高的機(jī)會(huì)性真菌感染，普遍存在于污水、土壤、腐敗物質(zhì)等受污染環(huán)境中。多發(fā)生于肺囊性纖維化、艾滋病、器官移植、白血病及長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制劑等人群中，偶可發(fā)生在免疫功能正常者，如創(chuàng)傷、溺水者[1]。它可在肺部疾病患者的鼻竇和氣道定居，在肺移植后長(zhǎng)期服用免疫抑制劑者可發(fā)展為侵襲性感染[2]。因尖端賽多胞子菌感染的影像學(xué)不典型，且組織病理與曲霉菌等菌種難鑒別，雖然以菌落形成的真菌培養(yǎng)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但真菌培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)，易出現(xiàn)陰性結(jié)果且需多次培養(yǎng)才能確診，因而早期診斷很困難[3-4]。而下一代測(cè)序技術(shù)（NGS）作為研究病原體特征的一個(gè)新手段，具有通量高、準(zhǔn)確性好等優(yōu)勢(shì)，在了解病原體的毒力特征、預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度及疾病早期發(fā)病期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等方面起著重要作用[5]。NGS在真菌檢測(cè)的突出優(yōu)勢(shì)不僅在于檢測(cè)出多種真菌，還可以檢測(cè)出耐多藥菌株突變的耐藥基因并分析其耐藥機(jī)制，為臨床治療提供重要線索[6]。因尖端賽多孢子菌對(duì)兩性霉素B、伊曲康唑等抗真菌藥物的耐藥性使其死亡率在60%左右，因而治療比較棘手。而伏立康唑?qū)ζ溆休^高的生物敏感性，具有很好的抗菌作用，已被FDA批準(zhǔn)用于尖端賽多孢子菌感染的治療[7]。近年來(lái)，聯(lián)合使用抗真菌藥物是一個(gè)熱點(diǎn)。在一項(xiàng)多中心研究中，Schwarz等[8]發(fā)現(xiàn)，在尖端賽孢子菌引起的肺部感染患者中，使用口服唑類（伏立康唑或泊沙康唑或伊曲康唑）聯(lián)合一種靜脈用棘白菌素（卡泊芬凈或米卡芬凈）可以使患者獲得更好的療效。本例患者雙肺移植術(shù)后，6年來(lái)長(zhǎng)期規(guī)律服用免疫抑制劑，免疫功能受損，為真菌的定植及播散提供了條件。通過(guò)及時(shí)行氣管鏡檢查，對(duì)其肺泡灌洗液早期進(jìn)行NGS檢測(cè)及病原菌培養(yǎng)，準(zhǔn)確且快速檢測(cè)出致病菌，為及時(shí)正確的診斷和治療提供了條件，且治療效果滿意。

綜上所述，對(duì)于免疫功能異常病人懷疑肺部真菌感染且不確定病原菌時(shí)，要及早進(jìn)行病原學(xué)培養(yǎng)及NGS檢測(cè)，盡快找到病原菌，做到早診斷，早治療，早康復(fù)。