王曼 王俊閣 艾建偉 郭蘇影 趙競(jìng)一

復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎（recurrent otitis media with effusion）為臨床常見疾病，其特點(diǎn)為病程長(zhǎng)，癥狀遷延不愈，給患者帶來(lái)極大困擾。臨床常用的治療方法為鼓膜置管，藥物治療等，但效果并不理想，并存在術(shù)后復(fù)發(fā)，鼓膜置管術(shù)后留管時(shí)間越久鼓膜穿孔發(fā)生率越高的風(fēng)險(xiǎn)[1，2]。咽鼓管功能障礙是分泌性中耳炎發(fā)病的重要原因，尤其對(duì)于病程較長(zhǎng)的復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎患者，鼓膜置管引流中耳積液的同時(shí)需關(guān)注是否存在咽鼓管功能障礙。隨著球囊擴(kuò)張技術(shù)的發(fā)展，咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)治療咽鼓管功能障礙逐漸被認(rèn)可并應(yīng)用于臨床[3-5]。因此，采用咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管術(shù)治療復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但其安全性及有效性缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究采用Meta 分析方法對(duì)咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管術(shù)治療復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析，比較咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管術(shù)與單純性鼓膜置管術(shù)治療復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的臨床療效，為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，治療組和對(duì)照組其他治療無(wú)差別，包括平行設(shè)計(jì)和交叉設(shè)計(jì)，語(yǔ)種及地域不限。

②研究對(duì)象：符合分泌性中耳炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過(guò)正規(guī)藥物治療或鼓膜切開置管等治療后反復(fù)發(fā)作[6]，基線數(shù)據(jù)明確，患者可以并發(fā)高血壓、心臟病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，患耳可以為單側(cè)，也可以為雙側(cè)。

③干預(yù)措施：治療組接受咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管術(shù)，對(duì)照組只接受鼓膜置管術(shù)治療。其他常規(guī)治療一致。

④結(jié)果數(shù)據(jù)完整，主要結(jié)局指標(biāo)：臨床療效評(píng)價(jià)，氣骨導(dǎo)差（air-bone gap, A-B gap），咽鼓管評(píng)分（Eustachian Tube Score, ETS），咽鼓管功能主觀評(píng)分（ETDQ-7）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①排除無(wú)法獲得全文，僅有摘要，提供的信息不全面的文獻(xiàn)；②非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；③診斷標(biāo)準(zhǔn)不清楚；④干預(yù)措施超出研究范圍，分組不合理等；⑤結(jié)局指標(biāo)不完整。

2 檢索策略

檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Embase, Web of Science, Clinical Trials, Cochrane Library, CNKI,CBM，維普，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，公開發(fā)表的有關(guān)咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管治療復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至 2019 年 10 月1 日。檢索語(yǔ)言為中英文。中文檢索詞：復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎，慢性分泌性中耳炎，鼓膜置管，咽鼓管球囊擴(kuò)張，咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管，臨床試驗(yàn)。英文檢 索 詞 ：balloon- dilatation Eustachian tuboplasty，BET, Tympanostomy tube insertion, TTI, randomized controlled trials, recurrent secretory otitis media,RCT。

3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

3.1 文獻(xiàn)篩選

由2 名研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，通過(guò)于閱讀摘要及標(biāo)題進(jìn)行初篩，保留符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步復(fù)篩，若有疑問(wèn)文獻(xiàn)，需與作者取得聯(lián)系，以確定最終是否納入研究。

3.2 數(shù)據(jù)提取

確定最終納入文獻(xiàn)后研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)及相關(guān)信息，按照擬定的標(biāo)準(zhǔn)，將納入文獻(xiàn)的結(jié)果及相關(guān)信息記錄下來(lái)，包括文獻(xiàn)來(lái)源（文獻(xiàn)題目，作者，期刊，發(fā)表時(shí)間），研究設(shè)計(jì)方法及研究類型，研究對(duì)象的基本特征（各組研究人數(shù)，性別，年齡，地區(qū)，國(guó)家），干預(yù)措施，隨訪時(shí)間，失訪人數(shù)，失訪原因，組間基線的可比性，結(jié)局指標(biāo)的完整性及數(shù)據(jù)類型，研究者互相進(jìn)行復(fù)核，若存在意見不一，需第三方裁定。

3.3 本文納入的是隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)對(duì)RCT 評(píng)價(jià)工具，見表1。

表1 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用Revman5.3 軟件進(jìn)行meta 分析及發(fā)表偏移評(píng)估，二分類變量的研究結(jié)果采用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為統(tǒng)計(jì)量。連續(xù)性變量的研究結(jié)果分析時(shí)采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分析，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，以α=0.1 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，且I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型，I2≥50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并；若兩組間存在明顯臨床異質(zhì)性，結(jié)果不合并，并需分析異質(zhì)性原因。發(fā)表偏移采用RevMan5.3軟件繪制漏斗圖進(jìn)行分析，若圖形對(duì)稱，說(shuō)明不存在明顯發(fā)表偏移，若不對(duì)稱，則存在發(fā)表偏移。

結(jié)果

1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得文獻(xiàn)（n=243）；去除重復(fù)文獻(xiàn)及不符合要求文獻(xiàn) (n=134)；初篩納入的文章（n=109）；綜述類文章（n=36），非對(duì)照性研究（n=34）；閱讀全文復(fù)篩納入的文章（n=39）；結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)不全（n=32）；最終納入7 篇RCT。

2 納入文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究納入的7 篇文獻(xiàn)[7-13]包括377 例患者,實(shí)驗(yàn)組188 例，對(duì)照組189 例。實(shí)驗(yàn)組采用咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管術(shù)，對(duì)照組采用鼓膜置管術(shù)，藥物等基礎(chǔ)治療在各研究中兩組均相同。7 篇文獻(xiàn)基本信息，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用CochranHandbook5.0 評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，文獻(xiàn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表見圖1-2。

圖 1 納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

圖 2 納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

3 文獻(xiàn)Meta 分析結(jié)果

3.1 治療后療效分析

5 篇研究含治療總有效率指標(biāo)，咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管治療146 例，鼓膜置管治療147例，其中 4 篇研究[7，9-11]隨訪時(shí)間 6 月，1 篇研究[8]隨訪時(shí)間為12 月。各研究將臨床癥狀，聽力改善程度及聲導(dǎo)抗圖形變化作為治療總有效率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，meta 分析結(jié)果見圖3，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.99，I2=0%），因此選用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=5.17，95%CI=2.46，10.87，P＜0.0001）。在咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管總有效率優(yōu)于單純鼓膜置管，臨床療效總有效率作為結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖顯示基本對(duì)稱，無(wú)明顯發(fā)表偏移，見圖4。

圖3 咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管與單純鼓膜置管術(shù)后總有效率的比較

圖4 咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管與單純鼓膜置管術(shù)后總有效率漏斗圖

3.2 治療后 A-B gap 分析

2 項(xiàng)研究中含有A-B gap，meta 分析結(jié)果見圖5,總體異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.58，I2=0%），因此選用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=4.52，95%CI=0.53，8.51，P=0.03）。在咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管術(shù)后A-B gap 的縮小優(yōu)于單純鼓膜置管組，A-B gap 作為結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖顯示基本對(duì)稱，無(wú)明顯發(fā)表偏移。

圖5 咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管與單純鼓膜置管術(shù)后A-B gap 變化的比較

3.3 治療后主觀療效評(píng)分

4 項(xiàng)研究中含咽鼓管功能障礙問(wèn)卷評(píng)分（ETDQ-7），四項(xiàng)研究隨訪6 月時(shí)進(jìn)行ETDQ-7 評(píng)價(jià)，其中兩篇研究隨訪12 月后再次行ETDQ-7 評(píng)價(jià)，根據(jù)隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見圖6,總體異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.002，I2=79%)，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型，隨訪6 個(gè)月，咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管術(shù)后ETDQ-7 優(yōu)于單純鼓膜置管組，合并結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.93，95%CI=0.54，1.33，P＜0.00001）。兩篇研究隨訪12 個(gè)月，合并結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.67，95%CI=1.40，1.94，P＜0.00001)如圖 6。ETDQ-7 作為結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖顯示基本對(duì)稱，無(wú)明顯發(fā)表偏移。

圖6 咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管與單純鼓膜置管術(shù)后ETDQ-7 變化的比較

3.4 其他指標(biāo)

李浩等[7]研究中對(duì)治療前后VAS 疼痛評(píng)分，結(jié)果顯示咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管組優(yōu)于純鼓膜置管組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。張偉強(qiáng)等[12]及張家鵬等[13]兩篇研究提及咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管安全性好，未發(fā)現(xiàn)術(shù)后不良反應(yīng)及及相關(guān)并發(fā)癥等情況。

討論

復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎是臨床常見病，病因復(fù)雜[14，15]，咽鼓管功能障礙為主要致病因素，包括機(jī)械性阻塞障礙和功能性開放障礙[16，17]，機(jī)械性阻塞指咽鼓管咽口受阻，包括鼻咽部占位性病變，如腺樣體肥大、鼻咽癌等，上呼吸道感染引起分泌物阻塞，免疫功能減退。功能性開放障礙為咽鼓管走形或運(yùn)動(dòng)異常，無(wú)法正常開閉，如先天性腭裂等。目前復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎有抗生素、激素等藥物治療，鼓膜置管，鼓膜穿刺及咽鼓管吹張等常規(guī)治療方法，鼓膜置管是作為首選治療該病的方法，臨床應(yīng)用廣泛，但復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎患者拔管或脫管后耳悶、聽力下降等癥狀反復(fù)發(fā)作，多次鼓膜置管會(huì)導(dǎo)致鼓膜表面黏膜固有層膠原纖維增加、玻璃樣變性和鈣化，而多次置管的異物反應(yīng)可致鼓膜出現(xiàn)纖維增生和炎性改變，促使出現(xiàn)鼓膜硬化并影響聽力，為患者帶來(lái)困擾[18]。因此，從病因角度來(lái)看，只有同時(shí)解決咽鼓管功能，復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎才能獲得良好療效。

自 2010 年 Ockermann 等[3]初次報(bào)道了 8 例（13耳）咽鼓管功能障礙患者接受咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)，治療后癥狀均明顯改善。咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)被廣泛應(yīng)用于臨床，研究報(bào)道其治療有效率在80%以上[19-21]。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道了3～15 歲兒童接受BET 手術(shù)，術(shù)后癥狀明顯改善，復(fù)發(fā)頻率明顯減低，未見明顯并發(fā)癥[22，23]。該技術(shù)是通過(guò)球囊膨脹擠壓作用減輕了咽鼓管開放所需的肌肉負(fù)荷[24]，咽鼓管軟骨段輕微骨折，降低了咽鼓管峽部的最小開啟壓力，使管腔擴(kuò)大從而改善引流通道，另外球囊擴(kuò)張術(shù)使咽鼓管黏膜變薄，上皮細(xì)胞及黏膜下層浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞受到擠壓后壞死，其內(nèi)的炎性細(xì)胞則被菲薄的纖維瘢痕所替代，減輕炎癥但不損傷上皮細(xì)胞基底層，咽鼓管功能可快速愈合[25]。研究顯示咽鼓管球囊擴(kuò)張副作用少，安全性可靠[17，26-29]。但單純行咽鼓管球囊擴(kuò)張治療復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎仍缺乏長(zhǎng)期療效的臨床資料，Gurtler 等[30]研究中咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)后ETS 評(píng)分明顯改善（P＜0.05），主觀癥狀如耳悶、耳鳴、耳脹等改善率為76%。張偉強(qiáng)等[12]研究中單純采用咽鼓管球囊擴(kuò)張治療復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)鼓室積液復(fù)發(fā)率高，尤其對(duì)于病程較長(zhǎng)，鼓室積液粘稠的患者更易復(fù)發(fā)。目前咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)后鼓室內(nèi)及咽鼓管局部黏膜病理生理學(xué)改變及作用機(jī)制仍不清楚[31]，術(shù)后短期咽鼓管黏膜腫脹，中耳呈負(fù)壓狀態(tài)；咽鼓管黏膜與鼻咽部及鼓室黏膜相延續(xù)，術(shù)后咽鼓管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂、纖毛細(xì)胞功能缺損等導(dǎo)致咽鼓管引流中耳分泌物及預(yù)防感染功能無(wú)法及時(shí)恢復(fù)等可能是引起分泌性中耳炎反復(fù)發(fā)作的誘因。另外，咽鼓管球囊擴(kuò)張存在術(shù)中并發(fā)癥如頸內(nèi)動(dòng)脈損傷導(dǎo)致出血，術(shù)后并發(fā)癥如耳鳴，聽力減退及神經(jīng)損傷等風(fēng)險(xiǎn)[32，33]。

本研究通過(guò)納入的7 篇RCT 研究進(jìn)行分析，共377 例患者，術(shù)后總有效率是從純音、聲導(dǎo)抗圖及臨床表現(xiàn)三方面評(píng)估術(shù)后療效，meta 分析顯示BET 聯(lián)合TTI 總有效率優(yōu)于單純置管組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。通過(guò)純音測(cè)試獲得氣骨導(dǎo)值，A-B gap進(jìn)行合并結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。2012 年McCoul ED 等[34]研發(fā)出評(píng)估咽鼓管功能不良等相關(guān)癥狀的調(diào)查問(wèn)卷ETDQ-7，為主觀評(píng)估工具，平均分2.1 分為臨界值，隨訪6 個(gè)月及12 個(gè)月，兩組合并結(jié)果顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。Dalchow CV 等[35]研究顯示 BET 術(shù)后 3 月咽鼓管功能未能完全恢復(fù)，術(shù)后12 月咽鼓管功能有明顯提高，因此術(shù)后隨訪至少6 月，在咽鼓管功能處于穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)進(jìn)行療效評(píng)估意義更大。

鼓膜置管可重建鼓室內(nèi)外壓力的平衡狀態(tài)，間接促使咽鼓管功能恢復(fù)，加快癥狀緩解，咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)可通過(guò)擴(kuò)大咽鼓管軟骨管腔，直接促使患者咽鼓管功能康復(fù)，因此兩種技術(shù)聯(lián)合，可從直接和間接兩方面改善咽鼓管功能，術(shù)后療效方面咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管術(shù)優(yōu)于單純鼓膜置管。本文納入的研究中對(duì)安全性評(píng)價(jià)較少。熊素芳等[21]研究發(fā)現(xiàn)咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜置管術(shù)后6 個(gè)月拔管后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需再次鼓膜置管，這部分患者可能與感染、過(guò)敏、免疫及胃食管反流等其他因素相關(guān)。

本文無(wú)法進(jìn)行更詳細(xì)的亞組比較，因此尚需更多按咽鼓管壓力值分級(jí)，聽力分級(jí)等來(lái)進(jìn)一步分析術(shù)后療效,今后有待于進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證鼓膜置管聯(lián)合咽鼓管球囊擴(kuò)張的效果，為臨床提供可靠依據(jù)。