邱小亮, 姚晨姣

(中南大學 湘雅三醫(yī)院 血液科， 湖南 長沙 410013)

惡性腫瘤相關性高鈣血癥(malignancy associated hypercalcemia, MAH)是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥，幾乎與所有惡性腫瘤亞型有關，近四分之一的惡性腫瘤患者可在病程中出現(xiàn)不同程度的血鈣升高[1-2].實體腫瘤中最常見于肺癌、乳腺癌、腎癌[3]，血液腫瘤中最常見于多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)[4]，成人T細胞白血病/淋巴瘤也較常見[5].MAH是惡性腫瘤患者的不良預后因素，可能成為直接死亡原因[6].降低血清鈣水平可延長生存期，并緩解癥狀，無論是否達到正常血鈣，治療都會使大量MAH患者的癥狀得到改善[7]，因此有必要對此類患者進行早期識別和適當管理.以往多為實體腫瘤相關性高鈣血癥的研究，單獨研究血液腫瘤相關性高鈣血癥的文章較少.本研究將回顧性分析我院153例血液腫瘤相關性高鈣血癥患者的臨床資料，分析血液腫瘤相關性高鈣血癥的臨床特點，探討其預后的影響因素，加強臨床醫(yī)師對該并發(fā)癥的認識，為臨床醫(yī)生對于該并發(fā)癥的及時診斷、治療及預后判斷提供數(shù)據(jù)參考及理論依據(jù)，改善患者的生活質量，延長患者的生存時間.

1 資料和方法

1.1 一般資料

以中南大學湘雅三醫(yī)院血液科2007年3月至2014年9月住院治療的153例血液腫瘤相關性高鈣血癥患者為研究對象，診斷均符合各血液腫瘤指南診斷標準且校正血清鈣濃度大于2.75 mmol/L,計算公式為c校正血清鈣=c總血清鈣+(40-ρ血清白蛋白)×0.025[8]，收集資料前均未使用鈣、維生素D、噻嗪類利尿劑、鋰、降鈣素及雙膦酸鹽等能引起血鈣變化的藥物，未合并原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、甲狀旁腺癌、家族性低尿鈣性高鈣血癥、甲狀腺功能亢進、肝硬化、腎上腺功能減退癥、嗜鉻細胞瘤、長期制動、肉芽腫性疾病或其他系統(tǒng)惡性腫瘤等影響鈣代謝的疾病.

1.2 觀察指標

觀察指標包括性別、年齡、病理類型、分期、臨床癥狀、確診腫瘤至高鈣血癥時間、高鈣血癥復發(fā)情況、骨質破壞情況、血清鈣濃度、病程中血清鈣最高濃度、血清白蛋白(serum albumin，ALB)質量濃度、血清球蛋白(serum globulin，GLB)質量濃度、肌酐(creatinine，Cr)濃度、尿酸(uric acid，UA)濃度、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)濃度、白細胞(white blood cell，WBC)計數(shù)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)質量濃度、血小板(platelet，PLT)計數(shù)等.

1.3 隨訪

隨訪方式為電話隨訪，隨訪截止日期為2019年9月30日，院外死亡患者通過聯(lián)系家屬獲得準確信息.153例血液腫瘤相關性高鈣血癥病例中，有136例得到完整病例資料，17例患者出現(xiàn)失訪.

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS Statistics 24統(tǒng)計軟件統(tǒng)計分析，通過相關性分析及多元線性回歸分析各臨床特點與血鈣水平的相關性.繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank檢驗對可能影響預后的相關因素進行單因素分析.建立COX比例風險模型，單因素分析有顯著意義的進行多因素COX回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義.根據(jù)多因素分析中的獨立預后影響因素建立預后評分系統(tǒng).

2 結果

2.1 臨床特征

校正前血液腫瘤相關性高鈣血癥的發(fā)病率為3.9%(46/1169)，校正后血液腫瘤相關性高鈣血癥的發(fā)病率為13.1%(153/1169)，其中MM相關性高鈣血癥、白血病相關性高鈣血癥、淋巴瘤相關性高鈣血癥校正后的發(fā)病率分別為22.8%、7.0%、13.4%.153例血液腫瘤相關性高鈣血癥的中位年齡為55歲，男90例(58.8%)，女63例(41.2%).MM相關性高鈣血癥按DS分期：Ⅰ期14例(17.3%)，Ⅱ期7例(1.2%)，Ⅲ期60例(74.1%).淋巴瘤相關性高鈣血癥按AnnArbor分期：Ⅰ期1例(3.1%)，Ⅱ期7例(21.8%)，Ⅲ期9例(28.1%)，Ⅳ期15例(46.8%).診斷高鈣血癥后的中位生存時間為13個月.校正血清鈣濃度中位數(shù)為2.9 mmol/L，各實驗室指標特點見表1.

2.2 血清鈣濃度相關性分析

以性別、年齡、WBC、Hb、PLT、ALB、GLB、Cr為變量因素對患者的血鈣水平進行相關性分析，結果顯示ALB、GLB、Cr、PLT與血清鈣濃度存在相關性，且ALB及PLT與血清鈣濃度呈負相關，GLB及Cr與血清鈣濃度呈正相關，見表2.

表1 血液腫瘤相關性高鈣血癥的實驗室指標特點

表2 血液腫瘤相關性高鈣血癥的血清鈣濃度相關性分析

將與血清鈣濃度存在相關性的4個變量因素進行多元線性回歸，結果顯示ALB顯著負向影響血清鈣濃度，影響系數(shù)為-0.191(P<0.05)；GLB及Cr均顯著正向影響血清鈣濃度，影響系數(shù)為分別為0.173、0.279(P<0.05)，見表3.基于多元線性回歸結果，可得出回歸方程：c血清鈣系數(shù)=1.344-0.191×ALB系數(shù)+0.173×GLB系數(shù)+0.279×Cr系數(shù).

表3 血液腫瘤相關性高鈣血癥的血清鈣濃度多元線性回歸Table 3 Multiple linear regression of serum calcium concerntration in hematological malignancies associated hypercalcemia

2.3 預后影響因素分析

2.3.1 單因素分析

單因素分析結果顯示血清鈣、Hb、Cr為影響血液腫瘤相關高鈣血癥患者預后的重要因素，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4、圖1.

A:血清鈣對血液腫瘤相關高鈣血癥患者生存率的影響;B:血紅蛋白對血液腫瘤相關高鈣血癥患者生存率的影響;C:肌酐對血液腫瘤相關高鈣血癥患者生存率的影響.

表4 血液腫瘤相關性高鈣血癥患者臨床特征對預后影響的單因素分析

2.3.2 多因素分析

將單因素分析中具有統(tǒng)計學差異的血清鈣、Hb、Cr 3個影響因素引入COX回歸模型分析，結果顯示，血清鈣及Hb為血液腫瘤相關高鈣血癥患者獨立的預后影響因素(P<0.05)，見表5.

表5 血液腫瘤相關高鈣血癥患者臨床特征對預后影響的多因素分析

2.4 預后因子評分

按多因素分析結果中的2個獨立危險因素(c血清鈣≥2.9 mmol/L及ρ血紅蛋白<90 g/L)分組：得分=0(無獨立危險因素)、得分=1(1個獨立危險因素)、得分=2(2個獨立危險因素).得分為0、1、2的患者的中位生存時間分別為20個月、18個月、4個月(P=0.002<0.05)，見表6、圖2.

表6 根據(jù)預后因子評分的中位生存時間Table 6 Median survival time by prognostic factor score

圖2 預后因子評分對血液腫瘤相關性高鈣血癥患者生存率的影響

3 討論

血液腫瘤相關性高鈣血癥發(fā)病率的報道較少見，國外一項回顧性研究[9]分析了7年間惡性腫瘤相關性高鈣血癥的發(fā)病率，其中血液腫瘤相關性高鈣血癥的總發(fā)病率為10.9%(149/1367)，MM 28.1% (9/32)，白血病11.5%(57/496)，非霍奇金淋巴瘤13%(63/484)，霍奇金淋巴瘤5.4%(15/276).在本研究中，校正前血液腫瘤相關性高鈣血癥的發(fā)病率為3.9%，校正后血液腫瘤相關性高鈣血癥的發(fā)病率為13.1%，其中校正后MM相關性高鈣血癥、校正后白血病相關性高鈣血癥、校正后淋巴瘤相關性高鈣血癥的發(fā)病率分別為22.8%、7.0%、13.4%.校正后的高鈣血癥發(fā)病率與國外大多數(shù)報道的發(fā)病率相當.大部分血液腫瘤患者由于腫瘤的消耗等原因存在低蛋白血癥，尤其是MM(單克隆球蛋白的異常升高抑制白蛋白的合成)，白蛋白的降低導致結合鈣減少，為達到平衡，離子鈣的水平成比例的增加，故實際檢測的總血清鈣濃度并不能真實地反映患者具有生理活性的鈣的水平[10-11]，易導致漏診，低估血液腫瘤相關性高鈣血癥的發(fā)病率.校正后的血清鈣更能反映與之相符的疾病狀態(tài)下真實血清鈣水平[12].

本研究發(fā)現(xiàn)，MM相關性高鈣血癥患者74.1%為DS分期III期，且大多數(shù)病例均存在貧血、血小板減少、腎功能受損、營養(yǎng)狀態(tài)欠佳等晚期表現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有研究結果相似[13-14].一項納入了2 129例MM患者的回顧性病例對照研究顯示，有415例(19.5%)患者在診斷時出現(xiàn)高鈣血癥，且高鈣血癥的發(fā)生與貧血、血小板減少、腎小球濾過率(GFR)、ISS分期、溶骨性病變等晚期疾病的特征密切相關[15].一項回顧性單中心配對研究收集了62例淋巴瘤相關性高鈣血癥患者，其中91.9%為III/IV期疾病[16]，這與本研究結果一致，在本研究中，淋巴瘤相關性高鈣血癥患者也多為III/IV期.

高鈣血癥是惡性腫瘤的預后不良因素.本研究中，血液腫瘤相關性高鈣血癥的中位生存時間為13個月，MM、白血病及淋巴瘤的中位生存時間分別為20個月、6個月、20個月，較報道的非高鈣血癥的血液腫瘤疾病的中位生存時間短，但由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，與非高鈣血癥的血液腫瘤疾病的生存時間對比有待于進一步的多中心大樣本對照研究來證實.

本研究分析了影響血清鈣濃度的相關因素，結果顯示血清白蛋白顯著負向影響血清鈣濃度，血清球蛋白及肌酐顯著正向影響血清鈣濃度.血清白蛋白負向影響血清鈣濃度以及血清球蛋白正向影響血清鈣濃度可能的機制為：鈣主要以離子鈣和結合鈣兩種形式存在，僅離子鈣具有生理作用，結合鈣與離子鈣之間處于一種動態(tài)平衡.大多數(shù)結合鈣由白蛋白攜帶，所以血清白蛋白水平的改變或血清球蛋白的病理變化均可改變結合鈣的含量，從而影響游離鈣水平.肌酐升高常提示腎功能不全，研究顯示，隨著腎功能不全的進展，24 h尿鈣排泄量也進行性下降，且易出現(xiàn) 1,25-二羥維生素 D 降低，另外在腎功能不全患者中，可出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺可分泌大量的 PTH 調節(jié)血鈣水平[17]，肌酐升高可能通過上述機制來正向影響血鈣水平.但由于本文研究對象超過半數(shù)為 MM 患者，其相關性可能更傾向于 MM 相關性高鈣血癥患者，本研究后期將進一步擴大樣本進行論證.

在血液腫瘤相關性高鈣血癥的預后影響因素方面，本研究采用了log-rank檢驗對可能影響預后的相關因素進行了單因素分析，結果顯示血清鈣、Hb、Cr為影響血液腫瘤相關性高鈣血癥患者預后的重要因素.將單因素分析中具有統(tǒng)計學差異的影響因素引入COX回歸模型分析，結果顯示，血清鈣及Hb為血液腫瘤相關性高鈣血癥患者獨立的預后影響因素(P<0.05).本研究中血液腫瘤相關性高鈣血癥患者的血清鈣濃度中位值為2.9 mmol/L，故以血清鈣濃度2.9 mmol/L為界值，得出血液腫瘤相關性高鈣血癥患者的血清鈣濃度高于該界值則提示預后更差的結論.嚴重高鈣血癥的器官衰竭風險很高，可能導致危及生命的并發(fā)癥.多項回顧性研究均顯示，在MAH患者中，血清鈣濃度越高，預后越差[17-18].一項納入了131例嚴重高鈣患者(c血清鈣>3.0 mmol/L)的回顧性研究顯示，在血液腫瘤相關性高鈣血癥亞組(44.3%)中，發(fā)生高鈣血癥的住院期間死亡率高達17.3%[19].本研究結果還顯示中度及中度以上貧血(ρ血紅蛋白<90g/L)亦為血液腫瘤相關性高鈣血癥獨立的預后不良因素.貧血為惡性腫瘤常見的合并癥，且已有多項研究表明貧血為惡性腫瘤的一個獨立的預后不良因素[20-21].血液腫瘤分泌的細胞因子，包括白介素IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子TNF-α等均可導致貧血的發(fā)生[22-23]，也可通過體外局部溶骨作用導致高鈣血癥的發(fā)生，中重度貧血時組織氧合障礙刺激血管新生因子高表達，可加速腫瘤發(fā)展、降低化療敏感性[24]，同時與高鈣血癥協(xié)同損傷器官的功能.因血液腫瘤相關性高鈣血癥既往研究較少，尤其是預后影響因素的相關研究，本研究為單中心回顧性研究，存在一定的局限性，有待進一步擴大樣本多中心研究證實預后影響因子影響的確定性及影響機制.

本研究還根據(jù)多因素分析中的獨立預后影響因素(c血清鈣≥2.9 mmol/L及ρ血紅蛋白<90 g/L)建立了一個簡單的預測模型，旨在識別預后極差的患者.結果顯示預后因子評分系統(tǒng)中得分為0、1、2的患者的中位生存時間分別為20個月、18個月、4個月(P=0.002<0.05)，患者存在的獨立預后因素越多，其預后就越差.該評分系統(tǒng)可在一定程度上為血液腫瘤相關性高鈣血癥患者的預后提供參考.

綜上，臨床醫(yī)生需對血液腫瘤相關性高鈣血癥引起重視，對于低蛋白血癥的血液腫瘤患者必須進行血清鈣濃度校正，以免低估高鈣血癥的發(fā)病率.血液腫瘤相關性高鈣血癥多發(fā)生于血液腫瘤晚期，中位生存時間短，因此有必要對具有較高死亡風險的血液腫瘤相關性高鈣血癥患者進行早期識別和適當管理.c血清鈣≥2.9 mmol/L及ρ血紅蛋白<90 g/L為影響其預后的獨立不良因素，且獨立預后因素越多預后越差，此類患者需早期干預，及時糾正，一方面可改善患者癥狀，提高患者生活質量，另一方面還可能有利于改善患者預后，延長生存時間.今后本研究將進一步行前瞻性大樣本多中心對照研究來深入探索.