李云飛，汪銀洲，程瓊，劉君鵬，林守華，魏文

福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院，福建省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建福州350001

近年來，國外對腦創(chuàng)傷后垂體功能減退癥的研究越來越重視，尤其歸因于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）導致的下丘腦-垂體功能障礙[1]。Robba等[2]報道，在急性損傷7～21 d內(nèi)發(fā)生率高達83.3%。然而，往往因癥狀不典型，被原發(fā)腦損傷掩蓋，臨床上常被忽略，出院后缺乏動態(tài)隨訪，部分患者術后神經(jīng)功能恢復良好，但常因疲勞乏力、記憶力和注意力損傷、抑郁、焦慮等神經(jīng)精神癥狀影響工作和生活，并演變成慢性期垂體功能不全。但國內(nèi)目前對急性期內(nèi)分泌功能改變的研究較少，且報道不一致[3-4]，因此有必要研究蛛網(wǎng)膜下腔出血患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退的高危因素。該文通過對2016年1月—2018年8月該院神經(jīng)科病房的84例動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的觀察性研究，主要觀察急性期甲狀腺功能的改變情況，次要目標是將各損傷的嚴重程度與激素水平相關性，以便對高危人群加強后續(xù)隨訪，提前進行篩查干預，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇該院神經(jīng)科并同意行甲狀腺功能評估的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。符合條件的患者共84例，年齡15～86歲，平均年齡(54.08±13.05)歲；男32例，女52例。經(jīng)急診DSA診斷為顱內(nèi)動脈瘤，其中交通動脈瘤64例，非交通段動脈瘤20例。入院后72 h內(nèi)評估甲狀腺功能，其中甲狀腺功能正常組55例，功能減退組29例。

納入標準：①動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；②患者及家屬知情同意行甲狀腺功能評估；③該研究經(jīng)過該院倫理委員會批準。排除標準：①既往存在下丘腦-垂體軸疾病者；②近1個月使用糖皮質(zhì)激素、抗精神類藥物等可能對垂體軸有影響的藥物者；③患者不存在嚴重腦外因素導致的機制應激反應(如中毒、休克、感染、疼痛、低溫、缺氧等)。

1.2 方法

入院后72 h內(nèi)評估甲狀腺功能，包括游離甲狀腺激素（FT3、FT4）、促甲狀腺素（TSH）。以確定是否發(fā)生甲狀腺機能減退。

1.3 觀察指標

分析所有入組患者的臨床資料及影像學資料。其中臨床資料包括性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、血脂（TG、TC、LDL-C、HDL-C）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、抽搐表現(xiàn)、心肌損傷、hs-CRP、病情嚴重程度Hunt-Hess分級、術前BNI評分、術前腦積水、動脈瘤位置。

甲狀腺機能減退的診斷，定義為一種或多種甲狀腺腺激素水平降低[1]。

①蛛網(wǎng)膜下腔出血病情嚴重程度評估采用PAASH評分、Hunt-Hess分級、改良Fisher評分量表。其中(prognosis on admissionof aneurysmal subarachnoid hemorrhage，PAASH)評分標準為：1分定義為GCS評分15分；2分定義為GCS評分11～14分；3分定義為GCS評分8～10分；4分定義為GCS評分4～7分；5分定義為GCS評分3分。Hunt-Hess分級標準：0級未破裂動脈瘤；Ⅰ級無癥狀或輕微頭痛；Ⅱ級中—重度頭痛，腦膜刺激征或顱神經(jīng)麻痹；Ⅲ級嗜睡，意識混濁，輕度局灶神經(jīng)體征；Ⅳ級昏迷，中或重度偏癱，有早期去腦強直或自主神經(jīng)功能紊亂；Ⅴ級深昏迷，去大腦強直，瀕死狀態(tài)。改良Fisher評分：0級未見出血或僅腦室內(nèi)出血或腦實質(zhì)內(nèi)出血；Ⅰ級僅見基底池出血；Ⅱ級僅見周邊腦池出血；Ⅲ級廣泛蛛網(wǎng)膜下腔出血伴腦實質(zhì)內(nèi)血腫；Ⅳ級基底池和周邊腦池、側(cè)裂池較厚積血。術前出血量評估采用美國巴羅神經(jīng)學研究所創(chuàng)建出巴羅神經(jīng)學研究所(barrow neurological institute，BNI)評分量表[5-6]：根據(jù)腦池或側(cè)裂池內(nèi)血腫的厚度進行評分，評分1～5分。蛛網(wǎng)膜下腔出血早期腦水腫評分(subarachnoid hemorrhage early brain edema score，SEBES)量表[5-6]主要將島葉皮質(zhì)矢狀層面和大腦半球半卵圓中心層面進行評定。其中腦溝消失或大腦白質(zhì)與大腦灰質(zhì)交界區(qū)被破壞為1分，而二者均無異常為0分，評分0～4分。②采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）行預后判定：0分定義為完全無癥狀；1分定義為盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常工作和生活；2分定義為輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但不需幫助能完成自己的日常事務；3分定義為中度殘疾，需要部分幫助，但能獨立行走；4分定義為中重度殘疾，不能獨立行走的，日常生活需別人幫助；5分定位為重度殘疾，臥床，二便失禁，日常生活完全依賴他人。mRS評分≤2分為預后良好。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

在參與該研究的84例患者中，29例（34.5%）患有甲狀腺功能減退，1例（1.2%）代償性甲狀腺素增多。受影響最大的激素是FT3 20例（23.8%）的，其次是s-TSH 11例（13.1%），F(xiàn)T4 2例（2.4%）。

2.1 一般臨床資料

兩組患者的性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂、尿酸、肌酐、抽搐表現(xiàn)、心肌損傷、PAASH評分、Hunt-Hess分級、改良Fisher、術前腦積水、腦室出血、術前mRS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組在hs-CRP、術前BNI評分、SEBES評分、動脈瘤位置、動脈瘤大小差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各單因素與甲狀腺功能減退的關系

表2 Logistic回歸分析各損傷因素與垂體功能減退的相關性

2.2 多因素Logistic回歸模型分析甲狀腺機能減退的影響因素

采用單變量分析中P＜0.05的因素建立Logistic回歸模型。兩組在動脈瘤大小方面，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

3 討論

近年來，腦部作為神經(jīng)內(nèi)分泌器官的功能日益受到重視，神經(jīng)內(nèi)分泌參與重癥腦損傷時的病理生理。由于大部分患者臨床表現(xiàn)特異性不強，包括頭痛、乏力、食欲減低、意識狀態(tài)改變等，常被認為是疾病本身導致，創(chuàng)傷后垂體功能低下（PTHP）發(fā)生率可能比預想的高10倍。國內(nèi)外文獻[7-8]報道，蛛網(wǎng)膜下腔出血引起急性期下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能紊亂最為突出，20%～40%在急性期和慢性期均可發(fā)生各種程度的垂體功能障礙，如生長激素缺乏、性腺功能低下、皮質(zhì)醇缺乏和中樞性尿崩癥，增加急性期發(fā)生肺炎并發(fā)癥，嚴重增加病死率及影響康復。

Tolli A等[9]針對91例顱腦損傷患者發(fā)病10 d垂體功能進行分析,發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素變化主要為T3、T4水平的迅速下降,或者表現(xiàn)為低T3綜合征，發(fā)生率達51.9%。且腦損傷越重上述指標變化越明顯。相關研究[10-11]發(fā)現(xiàn)使用激素替代治療后,可以使神經(jīng)行為功能和生活質(zhì)量明顯改善。因此,研究可防可治療的神經(jīng)內(nèi)分泌變化對臨床診治有重要意義[12]。

研究發(fā)現(xiàn)急性期甲狀腺功能減退的發(fā)生率達（34.5%）。這與日本學者Goto等[13]文獻報道發(fā)生率37.5%～55.5%相近。單因素分析顯示，早期hs-CRP升高、術前BNI評分、SEBES評分、動脈瘤位置、動脈瘤大小為急性期發(fā)生甲狀腺功能減退的危險因子。提示蛛網(wǎng)膜下腔出血量越多，早期腦部水腫嚴重，繼發(fā)全身炎性明顯，交通段動脈瘤，尤其大動脈瘤的蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺機能減退的概率更高。而與性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂、尿酸、肌酐、抽搐表現(xiàn)、心肌損傷、PAASH評分、Hunt-Hess分級、改良Fisher、術前腦積水、腦室出血、術前mRS評分等因素均無明顯相關性，這與報道的GCS評分低，高齡、缺氧，顱高壓為獨立危險因素不同。與Liu Y等[8]觀察到Hunt-Hess分級＞4級為發(fā)生內(nèi)分泌異常的危險因素結(jié)果不一致。

進一步分析可能原因如下：①血管因素：下丘腦的神經(jīng)激素通過垂體—門脈血管系統(tǒng)到達垂體前葉，調(diào)控前葉激素的合成，垂體門脈系統(tǒng)由前循環(huán)供血[14-15]。而且前交通動脈瘤栓塞術后可能由于重力效應，尤其大動脈瘤，可能造成腦結(jié)構(gòu)的破壞或移位,直接或間接損傷下丘腦,引起反饋調(diào)節(jié)紊亂，這就可以解釋研究發(fā)現(xiàn)前交通大動脈瘤患者易發(fā)生繼發(fā)性甲狀腺機能減退[16]。②缺血、缺氧因素：蛛網(wǎng)膜下垂出血急性期位于腦血管痙攣高峰期，大動脈痙攣造成腦部灌注減少，微循環(huán)痙攣導致血腦屏障通透性增加，導致組織用氧障礙，顱高壓可阻斷垂體柄血供，門脈微血栓形成，以上均可導致垂體前葉缺血性改變。③自身免疫因素：越來越多證據(jù)表明炎性反應及免疫因素參與其中，F(xiàn)ederica G等[14]研究發(fā)現(xiàn)，由于血腦屏障破壞，血清中抗垂體抗體和抗下丘腦抗體的升高，導致繼發(fā)性垂體功能低下，且與滴度升高程度相關。這與該研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP升高與甲狀腺機能減退相關一致。

綜上所述，甲狀腺機能減退在蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期的發(fā)生率高。建議對前交通非小動脈瘤患者進行動態(tài)的內(nèi)分泌隨訪。由于研究樣本量不大，缺少發(fā)病前基線甲狀腺功能狀態(tài)，及發(fā)病后功能動態(tài)變化的資料，有待擴大樣本及加強隨訪進一步研究。